A studie publicerad i Nature Medicine finner att en typ av partikel associerad med specifika cellsubtyper potentiellt skulle kunna användas som en biomarkör för FTD- och ALS-störningar. Partikeln, känd som en "extracellulär vesikel", innehåller tau- och TDP-43-proteiner, som båda är förändrade med FTD-ALS.

Extracellulära vesiklar underlättar spridningen av FTD-proteiner

Extracellulära vesiklar (EV) frigörs naturligt från de flesta typer av celler och spelar en nyckelroll i cell-till-cell-kommunikation genom att transportera proteiner, lipider och RNA mellan celler.

FTD och ALS är proteinopatier, ett tillstånd eller sjukdom som orsakas av dysfunktion av proteiner som tau och TDP-43. Medan tau-nivåer i blodomloppet kan identifiera personer med Alzheimers sjukdom tidigt i progressionen, hämmas dess användning som en biomarkör i andra tauopatier av tau-fragmentering i vätskor utanför cellerna. Forskare har tittat på nivåer av andra patologiska former av tau och TDP-43 i plasma och cerebrospinalvätska (CSF) som biomarkörer, med studier som pågår för att göra förbättrade analyser bättre kapabla att upptäcka proteinet i blod och CSF.

Emellertid är elbilar kända för att transportera friska proteiner och patologiska former av tau och TDP-43 mellan celler, skydda dem och underlätta bildandet av proteinklumpar som spelar en avgörande roll i FTD och ALS. Anja Schneider, MD, och forskare vid German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) lanserade en pilotstudie för att utvärdera om tau- och TDP-43-nivåer i elbilar kan vara biomarkörer för FTD och ALS störningar.

Pilotstudien inkluderade 704 deltagare från DZNE Clinical Register Study of Neurodegenerative Diseases (även känd som "DESCRIBE"), inklusive 37 personer med genetiskt bekräftade fall. Deltagarna hade diagnosen antingen beteendevariant FTD (bvFTD), progressiv supranukleär pares (PSP), Alzheimers sjukdom, semantisk variant primär progressiv afasi (svPPA), eller ALS.

Tau- och TDP-43-nivåer i extracellulära vesiklar kan särskilja FTD-störningar

Ett huvudfokusområde för studien var andelen två olika former av tau till varandra, kända som "tre upprepade" och "fyra upprepade" tau (3R och 4R) subtyper eller isoformer. Medan 3R- och 4R-tau-nivåerna vanligtvis är balanserade hos friska individer, kan sjukdomar som FTD och ALS störa detta och göra att en form blir mer framträdande. Forskare fann att förhållandet mellan 3R och 4R tau i bvFTD, svPPA och Alzheimers sjukdom var skevt mot 3R. I PSP, som är associerat med 4R tau, var det sneda förhållandet omvänt.

Forskarna noterade att förhållandet återspeglade sjukdomens svårighetsgrad men skilde sig åt beroende på störning. För bvFTD, till exempel, indikerade ett högre förhållande av 3R/4R tau att människor upplevde allvarligare symtom, medan ett lägre 3R/4R-förhållande observerades hos personer med PSP.

Även om det inte fanns något sekundärt protein att jämföra TDP-43 mot, noterade forskare att högre nivåer av patologisk TDP-43 i elbilar korrelerade med ökad sjukdomsgrad. TDP-43-nivåer kan också användas för att skilja mellan sjukdomar som liknar tau; Elbilar hos personer med ALS hade 45 pikogram per milliliter (pg/ml) av TDP-43, medan personer med PSP och kontrolldeltagare utan FTD hade cirka 9 pg/ml TDP-43 i genomsnitt.

Tillsammans skulle biomarkörerna kunna användas för att diagnostisera bvFTD, vilket är notoriskt svårt att diagnostisera kliniskt på grund av dess symptomologi, som överlappar med andra neurodegenerativa sjukdomar och psykiatriska störningar. Studieförfattarna fann att hos personer med FTD-orsakande genetiska mutationer, EVs återspeglade proteinopatin associerad med mutationen. Hos personer med en C9orf72 mutation, som är associerad med TDP-43, var 3R/4R-tau-förhållandet 1,0, medan TDP-43-nivåerna var förhöjda - motsatsen gällde för personer med en tau-associerad KARTA mutation, med tau-kvoten tre till fyra gånger högre och TDP-43 reducerad.

För att validera sina resultat vände sig författarna till en andra kohort av deltagare utanför DESCRIBE, och fick data från en grupp personer med FTD som deltog i forskning vid Hospital de la Santa Creu i Sant Pau i Spanien. Gruppen inkluderade 65 personer med ALS, 58 med ALS-FTD, 50 med bvFTD, 41 med PSP och 23 med en FTD-riskgen, samt 50 utan FTD för att fungera som kontroller. Forskarna upptäckte att uppgifterna från den spanska kohorten i stort sett överensstämde med uppgifterna från den första kohorten.

Medan vissa forskare tror att de testade elbilarna har sitt ursprung i hjärnan, pågår diskussioner om möjligheten att de inte gjorde det. Även om ursprunget för elbilarna inte spelar så stor roll för kliniska tester, noterade Dr Schneider att det kan vara nödvändigt att hitta ursprunget för kliniska prövningar.

"Om du vill mäta målengagemang skulle det vara trevligt att Dr Schneider berättade för Alzforum. "Vi behöver bättre sätt att upptäcka extracellulära vesiklar härrörande från hjärnan."

Är du intresserad av att lära dig mer om sökningen efter FTD-biomarkörer? I maj meddelade Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium att US FDA accepterade sin avsiktsförklaring för att kvalificera ett protein som en biomarkör för uppkomsten av genetiska FTD-symtom.

Håll dig uppdaterad om möjligheter att delta i forskning genom att gå med i FTD Disorders Registry. Registret är ett kraftfullt verktyg som kopplar människor med levd erfarenhet till studier och låter dem dela sina insikter med forskare, för att driva FTD-forskningen framåt.