EIN Studie in Nature Medicine veröffentlicht stellt fest, dass ein Partikeltyp, der mit bestimmten Zellsubtypen assoziiert ist, möglicherweise als Biomarker für FTD- und ALS-Erkrankungen. Das Partikel, bekannt als „extrazelluläres Vesikel“, enthält Tau- und TDP-43-Proteine, die beide bei FTD-ALS verändert sind.

Extrazelluläre Vesikel erleichtern die Ausbreitung von FTD-Proteinen

Extrazelluläre Vesikel (EVs) werden auf natürliche Weise von den meisten Zelltypen freigesetzt und spielen eine Schlüsselrolle bei der Zell-zu-Zell-Kommunikation, indem sie Proteine, Lipide und RNA zwischen Zellen transportieren.

FTD und ALS sind Proteinopathien, also Erkrankungen, die durch eine Funktionsstörung von Proteinen wie Tau und TDP-43 verursacht werden. Während Tau-Werte im Blutkreislauf Menschen mit Alzheimer im Frühstadium identifizieren können, wird seine Verwendung als Biomarker bei anderen Tauopathien durch Tau-Fragmentierung in Flüssigkeiten außerhalb der Zellen erschwert. Forscher haben die Werte anderer pathologischer Formen von Tau und TDP-43 in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) als Biomarker untersucht und derzeit Studien durchgeführt, um verbesserte Tests zu entwickeln, die das Protein in Blut und CSF besser erkennen können.

Es ist jedoch bekannt, dass EVs gesunde Proteine und pathologische Formen von Tau und TDP-43 zwischen Zellen transportieren, sie schützen und die Bildung von Proteinklumpen erleichtern, die eine entscheidende Rolle bei FTD und ALS spielen. Anja Schneider, MD, und Forscher am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) starteten eine Pilotstudie, um zu untersuchen, ob Tau- und TDP-43-Werte in EVs Biomarker für FTD und ALS Störungen.

An der Pilotstudie nahmen 704 Teilnehmer aus der DZNE-Studie zu neurodegenerativen Erkrankungen (auch bekannt als „DESCRIBE“) teil, darunter 37 Personen mit genetisch bestätigten Fällen. Die Teilnehmer hatten eine Diagnose von entweder Verhaltensvariante FTD (bvFTD), progressive supranukleäre Blickparese (PSP), Alzheimer-Krankheit, semantische Variante primär progressive Aphasie (svPPA)oder ALS.

Tau- und TDP-43-Werte in extrazellulären Vesikeln können FTD-Erkrankungen unterscheiden

Ein Hauptaugenmerk der Studie lag auf dem Verhältnis zweier verschiedener Tau-Formen zueinander, die als „drei Wiederholungen“ und „vier Wiederholungen“ Tau-Subtypen oder Isoformen (3R und 4R) bezeichnet werden. Während die 3R- und 4R-Tau-Werte bei gesunden Personen normalerweise ausgeglichen sind, können Krankheiten wie FTD und ALS dies stören und dazu führen, dass eine Form stärker hervortritt. Die Forscher fanden heraus, dass das Verhältnis von 3R zu 4R Tau bei bvFTD, svPPA und Alzheimer-Krankheit zugunsten von 3R verschoben war. Bei PSP, das mit 4R Tau in Zusammenhang steht, war das verschobene Verhältnis umgekehrt.

Die Forscher stellten fest, dass das Verhältnis den Schweregrad der Krankheit widerspiegelte, aber je nach Störung unterschiedlich war. Bei bvFTD beispielsweise zeigte ein höheres Verhältnis von 3R/4R Tau an, dass die Betroffenen schwerere Symptome hatten, während bei Menschen mit PSP ein niedrigeres 3R/4R-Verhältnis beobachtet wurde.

Obwohl es kein sekundäres Protein gab, mit dem TDP-43 verglichen werden konnte, stellten die Forscher fest, dass höhere pathologische TDP-43-Werte in EVs mit einer erhöhten Schwere der Krankheit korrelierten. TDP-43-Werte könnten auch verwendet werden, um zwischen Erkrankungen ähnlich wie Tau zu unterscheiden; EVs von Menschen mit ALS hatten 45 Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) TDP-43, während Menschen mit PSP und Kontrollpersonen ohne FTD im Durchschnitt etwa 9 pg/ml TDP-43 hatten.

Zusammen könnten die Biomarker zur Diagnose von bvFTD verwendet werden, die aufgrund ihrer Symptomatik, die sich mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Störungen überschneidet, klinisch notorisch schwer zu diagnostizieren ist. Die Autoren der Studie fanden heraus, dass bei Menschen mit FTD-verursachende genetische Mutationen, spiegelten EVs die mit der Mutation verbundene Proteinopathie wider. Bei Menschen mit einem C9orf72 Mutation, die mit TDP-43 assoziiert ist, betrug das 3R/4R-Tau-Verhältnis 1,0, während die TDP-43-Werte erhöht waren – das Gegenteil war bei Menschen mit einer Tau-assoziierten KARTE Mutation, wobei das Tau-Verhältnis drei- bis viermal höher und TDP-43 reduziert ist.

Um ihre Ergebnisse zu bestätigen, wandten sich die Autoren einer zweiten Kohorte von Teilnehmern außerhalb von DESCRIBE zu und erhielten Daten von einer Gruppe von Menschen mit FTD, die an einer Studie im Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Spanien teilnahmen. Die Gruppe umfasste 65 Menschen mit ALS, 58 mit ALS-FTD, 50 mit bvFTD, 41 mit PSP und 23 mit einem FTD-Risikogen sowie 50 ohne FTD als Kontrollgruppe. Die Forscher stellten fest, dass die Daten der spanischen Kohorte im Großen und Ganzen mit den Daten der ersten Kohorte übereinstimmten.

Während einige Forscher glauben, dass die getesteten EVs im Gehirn entstehen, wird derzeit darüber diskutiert, ob dies nicht der Fall sein könnte. Obwohl der Ursprung der EVs für klinische Tests nicht von großer Bedeutung ist, merkte Dr. Schneider an, dass die Entdeckung des Ursprungs für klinische Studien notwendig sein könnte.

„Wenn Sie das Engagement Ihrer Zielgruppe messen möchten, dann wäre es schön, Dr. Schneider sagte gegenüber Alzforum„Wir brauchen bessere Methoden zur Erkennung extrazellulärer Vesikel aus dem Gehirn.“

Möchten Sie mehr über die Suche nach FTD-Biomarkern erfahren? Im Mai gab die Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium bekannt, dass die Die US-amerikanische FDA hat ihre Absichtserklärung zur Qualifizierung eines Proteins als Biomarker angenommen für das Auftreten genetisch bedingter FTD-Symptome.

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