A studie gepubliceerd in Nature Medicine vindt dat een type deeltje dat geassocieerd wordt met specifieke celsubtypen mogelijk gebruikt kan worden als een biomerker voor FTD- en ALS-aandoeningen. Het deeltje, bekend als een "extracellulair vesikel", bevat tau- en TDP-43-eiwitten, die beide worden gewijzigd met FTD-ALS.

Extracellulaire blaasjes vergemakkelijken de verspreiding van FTD-eiwitten

Extracellulaire blaasjes (EV's) worden op natuurlijke wijze afgegeven door de meeste soorten cellen en spelen een belangrijke rol in de communicatie tussen cellen door eiwitten, lipiden en RNA tussen cellen te transporteren.

FTD en ALS zijn proteïnopathieën, een aandoening of ziekte die wordt veroorzaakt door de disfunctie van eiwitten zoals tau en TDP-43. Hoewel tau-niveaus in de bloedbaan mensen met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium kunnen identificeren, wordt het gebruik ervan als biomarker bij andere tauopathieën belemmerd door tau-fragmentatie in vloeistoffen buiten cellen. Onderzoekers hebben gekeken naar niveaus van andere pathologische vormen van tau en TDP-43 in plasma en cerebrospinale vloeistof (CSF) als biomarkers, met studies die gaande zijn om verbeterde assays te maken die het eiwit beter in bloed en CSF kunnen detecteren.

EV's staan er echter om bekend dat ze gezonde eiwitten en pathologische vormen van tau en TDP-43 tussen cellen transporteren, ze beschermen en de vorming van eiwitklonters vergemakkelijken die een cruciale rol spelen bij FTD en ALS. Anja Schneider, MD, en onderzoekers van het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE) zijn een pilotstudie gestart om te evalueren of tau- en TDP-43-niveaus in EV's biomarkers kunnen zijn voor FTD en ALS stoornissen.

De pilotstudie omvatte 704 deelnemers van de DZNE Clinical Register Study of Neurodegenerative Diseases (ook bekend als "DESCRIBE"), waaronder 37 mensen met genetisch bevestigde gevallen. Deelnemers hadden een diagnose van gedragsvariant FTD (bvFTD), progressieve supranucleaire verlamming (PSP), ziekte van Alzheimer, semantische variant primaire progressieve afasie (svPPA), of ALS.

Tau- en TDP-43-niveaus in extracellulaire blaasjes kunnen FTD-stoornissen onderscheiden

Een belangrijk aandachtspunt voor de studie was de verhouding van twee verschillende vormen van tau tot elkaar, bekend als "three repeat" en "four repeat" tau (3R en 4R) subtypes of isovormen. Hoewel 3R en 4R tau-niveaus doorgaans in evenwicht zijn bij gezonde individuen, kunnen ziekten zoals FTD en ALS dit verstoren en ervoor zorgen dat één vorm prominenter wordt. Onderzoekers ontdekten dat de verhouding van 3R tot 4R tau bij bvFTD, svPPA en de ziekte van Alzheimer scheef was richting 3R. Bij PSP, dat geassocieerd wordt met 4R tau, was de scheve verhouding omgekeerd.

De onderzoekers merkten op dat de verhouding de ernst van de ziekte weerspiegelde, maar verschilde per aandoening. Voor bvFTD gaf een hogere verhouding van 3R/4R tau bijvoorbeeld aan dat mensen ernstigere symptomen ervoeren, terwijl een lagere 3R/4R-verhouding werd waargenomen bij mensen met PSP.

Hoewel er geen secundair eiwit was waarmee TDP-43 vergeleken kon worden, merkten onderzoekers op dat hogere niveaus van pathologisch TDP-43 in EV's correleerden met een toegenomen ernst van de ziekte. TDP-43-niveaus konden ook worden gebruikt om onderscheid te maken tussen aandoeningen, vergelijkbaar met tau; EV's bij mensen met ALS hadden 45 picogram per milliliter (pg/ml) TDP-43, terwijl mensen met PSP en controledeelnemers zonder FTD gemiddeld ongeveer 9 pg/ml TDP-43 hadden.

Samen kunnen de biomarkers worden gebruikt om bvFTD te diagnosticeren, wat notoir moeilijk klinisch te diagnosticeren is vanwege de symptomatologie, die overlapt met andere neurodegeneratieve ziekten en psychiatrische stoornissen. De auteurs van de studie ontdekten dat bij mensen met FTD-veroorzakende genetische mutaties, EV's weerspiegelden de proteïnopathie die geassocieerd werd met de mutatie. Bij mensen met een C9orf72 Bij een mutatie, die geassocieerd wordt met TDP-43, was de 3R/4R tau-ratio 1,0, terwijl de TDP-43-niveaus verhoogd waren – het tegenovergestelde gold voor mensen met een tau-geassocieerde mutatie. KAART mutatie, waarbij de tau-ratio drie tot vier keer hoger en TDP-43 verlaagd is.

Om hun bevindingen te valideren, wendden de auteurs zich tot een tweede cohort deelnemers buiten DESCRIBE, waarbij ze gegevens verkregen van een groep mensen met FTD die deelnamen aan onderzoek in het Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Spanje. De groep bestond uit 65 mensen met ALS, 58 met ALS-FTD, 50 met bvFTD, 41 met PSP en 23 met een FTD-risicogen, evenals 50 zonder FTD om als controle te dienen. De onderzoekers ontdekten dat de gegevens van het Spaanse cohort grotendeels overeenkwamen met de gegevens van het eerste cohort.

Terwijl sommige onderzoekers geloven dat de geteste EV's hun oorsprong vinden in de hersenen, is er een voortdurende discussie over de mogelijkheid dat dit niet het geval is. Hoewel de oorsprong van de EV's niet veel uitmaakt voor klinische testen, merkte Dr. Schneider op dat het vinden van de oorsprong noodzakelijk kan zijn voor klinische proeven.

"Als je de betrokkenheid van je doelgroep wilt meten, dan zou het mooi zijn om Dr. Schneider vertelde Alzforum“We hebben betere manieren nodig om uit de hersenen afkomstige extracellulaire blaasjes te detecteren.”

Bent u geïnteresseerd om meer te weten te komen over de zoektocht naar FTD-biomarkers? In mei kondigde de Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium aan dat de De Amerikaanse FDA heeft haar intentiebrief geaccepteerd om een proteïne te kwalificeren als biomarker voor het ontstaan van genetische FTD-symptomen.

Blijf op de hoogte van mogelijkheden om deel te nemen aan onderzoek door lid te worden van de FTD-stoornissenregisterHet register is een krachtig hulpmiddel dat mensen met levenservaring verbindt met studies en hen in staat stelt hun inzichten te delen met onderzoekers, om zo FTD-onderzoek vooruit te helpen.