Vesículas extracelulares no plasma podem ser biomarcadores de diagnóstico de FTD-ALS, descobre estudo

A estudo publicado na Nature Medicine descobre que um tipo de partícula associada a subtipos celulares específicos poderia ser potencialmente utilizada como biomarcador para transtornos de FTD e ELA. A partícula, conhecida como “vesícula extracelular”, contém proteínas tau e TDP-43, que são ambas alteradas com FTD-ALS.
Vesículas extracelulares facilitam a disseminação de proteínas FTD
As vesículas extracelulares (VEs) são liberadas naturalmente pela maioria dos tipos de células e desempenham um papel fundamental na comunicação entre células, transportando proteínas, lipídios e RNA entre as células.
FTD e ALS são proteinopatias, uma condição ou doença causada pela disfunção de proteínas como tau e TDP-43. Embora os níveis de tau na corrente sanguínea possam identificar pessoas com doença de Alzheimer no início da progressão, seu uso como biomarcador em outras tauopatias é dificultado pela fragmentação de tau em fluidos fora das células. Pesquisadores observaram os níveis de outras formas patológicas de tau e TDP-43 no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) como biomarcadores, com estudos em andamento para tornar ensaios aprimorados mais capazes de detectar a proteína no sangue e no LCR.
No entanto, sabe-se que os EVs transportam proteínas saudáveis e formas patológicas de tau e TDP-43 entre as células, protegendo-as e facilitando a formação de aglomerados de proteínas que desempenham um papel crucial na DFT e na ELA. Anja Schneider, MD, e pesquisadores do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas (DZNE) lançaram um estudo piloto para avaliar se os níveis de tau e TDP-43 nos EVs poderiam ser biomarcadores para DFT e ELA distúrbios.
O estudo piloto incluiu 704 participantes do Estudo de Registro Clínico de Doenças Neurodegenerativas do DZNE (também conhecido como “DESCRIBE”), incluindo 37 pessoas com casos confirmados geneticamente. Os participantes tinham um diagnóstico de variante comportamental FTD (bvFTD), paralisia supranuclear progressiva (PSP), doença de Alzheimer, variante semântica afasia progressiva primária (svPPA), ou ELA.
Níveis de Tau e TDP-43 em vesículas extracelulares podem distinguir distúrbios de DFT
Uma área principal de foco para o estudo foi a proporção de duas formas diferentes de tau entre si, conhecidas como subtipos ou isoformas de tau de “três repetições” e “quatro repetições” (3R e 4R). Embora os níveis de tau 3R e 4R sejam tipicamente equilibrados em indivíduos saudáveis, doenças como FTD e ELA podem interromper isso e fazer com que uma forma se torne mais proeminente. Os pesquisadores descobriram que a proporção de tau 3R para 4R em bvFTD, svPPA e doença de Alzheimer foi distorcida em direção a 3R. Em PSP, que é associada com tau 4R, a proporção distorcida foi invertida.
Os pesquisadores notaram que a proporção refletia a gravidade da doença, mas diferia por transtorno. Para bvFTD, por exemplo, uma proporção maior de 3R/4R tau indicou que as pessoas apresentaram sintomas mais graves, enquanto uma proporção menor de 3R/4R foi observada em pessoas com PSP.
Embora não houvesse proteína secundária com a qual comparar TDP-43, os pesquisadores notaram que níveis mais altos de TDP-43 patológico em EVs se correlacionavam com maior gravidade da doença. Os níveis de TDP-43 também poderiam ser usados para discriminar entre distúrbios de forma semelhante ao tau; EVs em pessoas com ELA tinham 45 picogramas por mililitro (pg/ml) de TDP-43, enquanto pessoas com PSP e participantes de controle sem FTD tinham aproximadamente 9 pg/ml de TDP-43 em média.
Juntos, os biomarcadores poderiam ser usados para diagnosticar bvFTD, que é notoriamente difícil de diagnosticar clinicamente devido à sua sintomatologia, que se sobrepõe a outras doenças neurodegenerativas e transtornos psiquiátricos. Os autores do estudo descobriram que em pessoas com Mutações genéticas causadoras de DFT, os EVs refletiam a proteinopatia associada à mutação. Em pessoas com uma C9orf72 mutação, que está associada ao TDP-43, a proporção de tau 3R/4R foi de 1,0, enquanto os níveis de TDP-43 foram aumentados – o oposto foi verdadeiro para pessoas com uma mutação associada ao tau MAPA mutação, com a proporção de tau três a quatro vezes maior e TDP-43 reduzido.
Para validar suas descobertas, os autores recorreram a uma segunda coorte de participantes fora do DESCRIBE, obtendo dados de um grupo de pessoas com FTD que participaram de uma pesquisa no Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, na Espanha. O grupo incluiu 65 pessoas com ELA, 58 com ELA-FTD, 50 com bvFTD, 41 com PSP e 23 com um gene de risco para FTD, bem como 50 sem FTD para servir como controles. Os pesquisadores descobriram que os dados da coorte espanhola, em geral, correspondiam aos dados da coorte inicial.
Enquanto alguns pesquisadores acreditam que os EVs testados se originam no cérebro, há uma discussão em andamento sobre a possibilidade de que não. Embora a origem dos EVs não importe muito para testes clínicos, o Dr. Schneider observou que encontrar a origem pode ser necessário para ensaios clínicos.
“Se você deseja medir o engajamento do alvo, seria bom O Dr. Schneider disse ao Alzforum. “Precisamos de melhores maneiras de detectar vesículas extracelulares derivadas do cérebro.”
Você está interessado em aprender mais sobre a busca por biomarcadores FTD? Em maio, a Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium anunciou que o A FDA dos EUA aceitou sua carta de intenções para qualificar uma proteína como um biomarcador para o início dos sintomas genéticos da DFT.
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