A Estudio publicado en Nature Medicine descubre que un tipo de partícula asociada con subtipos celulares específicos podría potencialmente utilizarse como biomarcador para trastornos de DFT y ELA. La partícula, conocida como “vesícula extracelular”, contiene proteínas tau y TDP-43, ambas alteradas en DFT-ELA.

Las vesículas extracelulares facilitan la propagación de las proteínas FTD

Las vesículas extracelulares (VE) se liberan naturalmente de la mayoría de los tipos de células y desempeñan un papel clave en la comunicación de célula a célula al transportar proteínas, lípidos y ARN entre células.

La DFT y la ELA son proteinopatías, una afección o enfermedad causada por la disfunción de proteínas como la tau y la TDP-43. Si bien los niveles de tau en el torrente sanguíneo pueden identificar a las personas con enfermedad de Alzheimer en una etapa temprana de su progresión, su uso como biomarcador en otras tauopatías se ve obstaculizado por la fragmentación de la tau en los líquidos fuera de las células. Los investigadores han analizado los niveles de otras formas patológicas de tau y TDP-43 en el plasma y el líquido cefalorraquídeo (LCR) como biomarcadores, y se están realizando estudios para lograr que los ensayos mejorados sean más capaces de detectar la proteína en la sangre y el LCR.

Sin embargo, se sabe que las EV transportan proteínas sanas y formas patológicas de tau y TDP-43 entre células, protegiéndolas y facilitando la formación de cúmulos de proteínas que desempeñan un papel crucial en la DFT y la ELA. La Dra. Anja Schneider y los investigadores del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) lanzaron un estudio piloto para evaluar si los niveles de tau y TDP-43 en las EV podrían ser biomarcadores para DFT y ELA trastornos.

El estudio piloto incluyó a 704 participantes del Estudio de Registro Clínico de Enfermedades Neurodegenerativas de la DZNE (también conocido como “DESCRIBE”), incluidas 37 personas con casos confirmados genéticamente. Los participantes tenían un diagnóstico de cualquiera de los siguientes: DFT variante conductual (bvFTD), Parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de Alzheimer, Afasia progresiva primaria variante semántica (APPS), o ELA.

Los niveles de tau y TDP-43 en vesículas extracelulares pueden distinguir los trastornos de DFT

Un área principal de enfoque para el estudio fue la proporción de dos formas diferentes de tau entre sí, conocidas como subtipos o isoformas de tau de “tres repeticiones” y “cuatro repeticiones” (3R y 4R). Si bien los niveles de tau 3R y 4R suelen estar equilibrados en individuos sanos, enfermedades como la DFT y la ELA pueden alterar esto y hacer que una forma se vuelva más prominente. Los investigadores descubrieron que la proporción de tau 3R a 4R en la DFTvc, la APPv y la enfermedad de Alzheimer estaba sesgada hacia 3R. En la PSP, que está asociada con la tau 4R, la proporción sesgada se invirtió.

Los investigadores observaron que la proporción reflejaba la gravedad de la enfermedad, pero difería según el trastorno. En el caso de la DFTvc, por ejemplo, una proporción más alta de tau 3R/4R indicaba que las personas experimentaban síntomas más graves, mientras que se observó una proporción más baja de 3R/4R en las personas con PSP.

Si bien no había una proteína secundaria con la cual comparar el TDP-43, los investigadores notaron que los niveles más altos de TDP-43 patológico en las EV se correlacionaban con una mayor gravedad de la enfermedad. Los niveles de TDP-43 también podrían usarse para discriminar entre trastornos de manera similar a la tau; las EV en personas con ELA tenían 45 picogramos por mililitro (pg/ml) de TDP-43, mientras que las personas con PSP y los participantes de control sin FTD tenían aproximadamente 9 pg/ml de TDP-43 en promedio.

En conjunto, los biomarcadores podrían utilizarse para diagnosticar la DFTvc, que es notoriamente difícil de diagnosticar clínicamente debido a su sintomatología, que se superpone con otras enfermedades neurodegenerativas y trastornos psiquiátricos. Los autores del estudio descubrieron que en las personas con DFTvc Mutaciones genéticas que causan FTDLas EV reflejaban la proteinopatía asociada con la mutación. En personas con una C9orf72 En el caso de la mutación TDP-43, la relación tau 3R/4R fue de 1,0, mientras que los niveles de TDP-43 aumentaron; lo opuesto sucedió con las personas con una mutación tau asociada. MAPA mutación, con una proporción de tau tres a cuatro veces mayor y TDP-43 reducida.

Para validar sus hallazgos, los autores recurrieron a una segunda cohorte de participantes fuera de DESCRIBE, obteniendo datos de un grupo de personas con DFT que participaron en una investigación en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau en España. El grupo incluía 65 personas con ELA, 58 con ELA-DFT, 50 con DFTvc, 41 con PSP y 23 con un gen de riesgo de DFT, así como 50 sin DFT que sirvieron como controles. Los investigadores descubrieron que los datos de la cohorte española, en general, coincidían con los datos de la cohorte inicial.

Si bien algunos investigadores creen que las EV analizadas se originan en el cerebro, existe un debate en curso sobre la posibilidad de que no sea así. Si bien el origen de las EV no es muy importante para las pruebas clínicas, el Dr. Schneider señaló que encontrar el origen puede ser necesario para los ensayos clínicos.

“Si desea medir la participación del objetivo, sería bueno poder... El Dr. Schneider le dijo a Alzforum“Necesitamos mejores formas de detectar vesículas extracelulares derivadas del cerebro”.

¿Está interesado en aprender más sobre la búsqueda de biomarcadores de FTD? En mayo, la Fundación para el Consorcio de Biomarcadores de los Institutos Nacionales de Salud anunció que la La FDA de EE. UU. aceptó su carta de intención para calificar una proteína como biomarcador para la aparición de síntomas genéticos de DFT.

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