EIN Studie in der Zeitschrift Alzheimer's & Dementia veröffentlicht bewertet den potenziellen Nutzen eines neuen PET-Tracers für progressive supranukleäre Blickparese (PSP) und untersucht gleichzeitig, wie die Störung Synapsen schädigt.  

Die Mechanismen des synaptischen Verlusts bei PSP sind unbekannt 

Synapsen sind die Verbindungen zwischen Neuronen und übertragen elektrische oder chemische Signale zur Unterstützung der Gehirnfunktionen. Synapsenverlust ist ein auffälliges Merkmal aller neurodegenerativen Erkrankungen und tritt oft schon früh im Krankheitsverlauf auf.  

Wie die Autoren anmerken, bleibt noch viel Arbeit, um unser Verständnis des synaptischen Verlusts in PSP, eine Erkrankung, die häufig mit einer Tau-Protein-Dysfunktion einhergehtEs wurde berichtet, dass sich der synaptische Verlust bei PSP über Hirnareale hinaus erstreckt, die allgemein mit der Tau-Pathologie in Verbindung gebracht werden. Wie dies geschieht, ist jedoch unbekannt. Darüber hinaus gibt es keine verifizierten Biomarker für PSP, mit denen synaptische Schäden verfolgt werden können. 

Da synaptische Schäden bei PSP häufig frühzeitig auftreten, könnte ein Biomarker, der Synapsenschäden widerspiegelt, eine frühere Diagnose der Erkrankung ermöglichen. Für eine vollständige Diagnose wären jedoch weitere, PSP-spezifischere Biomarker erforderlich, da Synapsenverlust ein häufiges Merkmal der Neurodegeneration ist.  

Die Autoren der Studie zitierten aktuelle Studien, die den neuartigen synaptischen PET-Tracer UCB-J bei Patienten mit PSP untersuchten. Der Tracer bindet an ein häufiges synaptisches Protein namens SV2A; das Signal des radioaktiven Tracers kann dann mit einem PET-Scanner gemessen werden. Obwohl der Tracer Potenzial zum Verständnis der synaptischen Pathologie von PSP bietet, lieferten die Studien nur begrenzte Informationen über die Mechanismen hinter den Interaktionen von UCB-J mit Zellen.  

Um die synaptischen Eigenschaften von PSP und die Bindungsmechanismen von UCB-J besser zu verstehen, führten die Autoren eine Reihe von Validierungsstudien mit Hirngewebeproben von Menschen mit PSP durch. Hirngewebe von Personen mit PSP und Kontrollproben von Personen ohne PSP wurden von der niederländischen Hirnbank bereitgestellt. Die Gewebeproben umfassten Proben aus verschiedenen Hirnregionen der Spender, sodass die Forscher ein klareres Bild der durch PSP verursachten synaptischen Schäden gewinnen konnten. 

UCB-J-Tracer enthüllt Muster synaptischen Verlusts bei PSP 

Die Gewebeproben wurden mehrfach auf unterschiedliche Weise analysiert. In der ersten Versuchsrunde wurden die Proben für die Röntgenanalyse kryogen eingefroren und anschließend zu einer einheitlichen Mischung, dem sogenannten „Gehirnhomogenat“, verarbeitet, die im Labor leichter zu analysieren ist. In der Studie wurden zwei Formen von UCB-J verwendet: eine Mischung aus UCB-J ohne radioaktiven Tracer als Bindungsreferenz und 33H-UCB-J, das für Labormessungen verwendet wurde.  

Bei der Analyse der Ergebnisse der gefrorenen Proben stellten die Autoren eine Verringerung der 3H-UCB-J-Bindung in Geweben von Menschen mit PSP in zwei Hirnregionen fest. Sie stellten eine Verringerung von 40% im Nucleus caudatus fest, der zahlreiche Funktionen von der motorischen Kontrolle bis zur Emotionsregulation unterstützt, sowie eine Verringerung von 20% im Globus pallidus, der bei der Koordination und Bewegungsregulierung hilft. Der Verlust der Bindung deutet auf einen Rückgang der synaptischen Dichte hin, da SVA2 von Synapsen mit deren Abbau weniger produziert (oder „exprimiert“) wird.  

Die Analyse des Gehirnhomogenats bestätigte den Rückgang der synaptischen Dichte im Globus pallidus von Menschen mit PSP im Vergleich zu Kontrollpersonen. Eine eingehende Untersuchung synaptischer Proteine bestätigte zudem, dass SVA2 und andere Schlüsselproteine weniger exprimiert wurden als in Kontrollproben; Synaptophysin (SYP) und Synaptotagmin (SYT), die unterschiedliche Rollen bei der Übertragung zwischen Neuronen spielen, waren im Globus pallidus um 28,3% bzw. 59,3% reduziert.  

Die Autoren entdeckten einen möglichen Zusammenhang zwischen synaptischem Verlust und dem Vorhandensein von Tau-Protein-Aggregaten, die zur Entwicklung von Tauopathien wie PSP beitragen. In Proben von Menschen mit PSP entdeckten die Forscher Tau-Aggregate und eine reduzierte Expression synaptischer Proteine.  

Insgesamt zeigten die Forscher eine gute Wirkung von UCB-J und 3H-UCB-J. Dies trug zur Entdeckung bei, dass der synaptische Verlust durch PSP im Globus pallidus am stärksten ausgeprägt war. Die Studienautoren weisen darauf hin, dass der Grad der Reduktion bestimmter synaptischer Proteine Aufschluss über den möglichen Schaden einer Synapse geben kann. Allerdings kann kein einzelner Marker den gesamten Zustand des synaptischen Verlusts darstellen. Neben den unterschiedlichen Expressionsniveaus im Gehirn weisen die Autoren darauf hin, dass synaptische Proteine auch ungleichmäßig von PSP betroffen sein könnten.  

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