En studie publicerad i Vetenskap translationell medicin utforskar hur väl hjärnavbildningen tau PET-spårämnet F-MK-6240 (flortaucipir) fångar förekomsten av underliggande proteinklumpar som ses i post-mortem Alzheimers vävnad. Den undersöker hur effektivt spårämnet kan användas för att känna igen tidiga stadier av Alzheimers sjukdom och upptäcka en liknande men separat sjukdom som kallas primär åldersrelaterad tauopati (PART). Studieresultaten ger nya insikter om spårämnets känslighet och specificitet för tau. Dessa fynd kan indikera om ett spårämne kan användas som en "biomarkör", en avläsning för att upptäcka närvaron eller svårighetsgraden av en specifik sjukdom. Biomarkörer är avgörande för korrekt och tidig diagnos, såväl som för att spåra sjukdomsprogression och mäta om potentiella behandlingar fungerar i kliniska prövningar.

Liksom Alzheimers sjukdom är kortikobasalt syndrom (CBS) och progressiv supranukleär pares (PSP), båda former av FTD, associerade med tau protein. De kännetecknas av att proteinets struktur förändras genom fosforyleringsprocessen, vilket orsakar onormala ansamlingar av tau som kallas neurofibrillära trassel. Primär åldersrelaterad tauopati (DEL) är ännu en sjukdom som också har tau-klumpar men som inte är FTD eller Alzheimers. Sammantaget är dessa sjukdomar kända som "tauopatier", men kan skilja sig mellan typen av tau, mängden, platsen och typerna av andra störda proteiner. Således måste avbildningsspårämnen testas för varje störning för att se om de är användbara för diagnos eller för att skilja mellan sjukdomar.

AFTD är dedikerat till att främja biomarkörer för diagnos, AFTD finansierar biomarkörforskning, med ett dedikerat Biomarkers Initiative som tilldelade ~$5 miljoner från 2016-2021, och ett nytt Biomarkers Initiative som börjar 2025.

Flortaucipir binder till en form av tau som är vanlig vid neurodegenerativa sjukdomar; genom bindning gör den lätta strålningen från spårämnet dessa ansamlingar synliga för en PET-skanner. Medan tau-ansamlingar som upptäcks i vissa hjärnregioner kan bidra till en diagnos, kan avsaknaden av tau bidra till en differentialdiagnos genom att utesluta tauopatier. Forskare är dock fortfarande osäkra på om flortaucipirbindning exakt kan indikera närvaron av tau-trassel.

"Vi måste vara försiktiga när vi använder dessa molekylära PET-skanningar för att avgöra lämplighet för behandling, särskilt om behandlingen syftar till att rikta in sig på tidiga stadier av sjukdomen," sa huvudförfattaren Keith Josephs, MD, till AlzForum.

Flortaucipir i Alzheimers sjukdom och DEL

Studien av Josephs och forskare från Mayo Clinic är den största hittills att kombinera data om flortaucipir in vivo (hos en levande person) och obduktion. Studien inkluderade 248 deltagare, inklusive personer med Alzheimers sjukdom och primär åldersrelaterad tauopati (PART), samt personer utan tauopati för att fungera som kontroller.

För att mäta känsligheten hos flortaucipir jämförde forskarna dess bindning med vad som kallas Braak staging, en klinisk metod som används för att klassificera intensiteten av Alzheimers eller Parkinsons patologi. Braak staging använder siffror (ett till sex) för att indikera var tau-trassel har spridit sig i hjärnan genom att titta på vävnaden post mortem. Högre siffror indikerar avancerade stadier av sjukdomen.

Enligt studieresultaten upptäcktes flortaucipir hos personer med tau-proteintrassel vid Braak stadier fem och sex men hade en mycket svagare signal i steg fyra och nedan. Plack gjorda av amyloidproteinet ökade flortaucipir-signalen hos personer i lägre Braak-stadier. I allmänhet kunde flortaucipir identifiera personer med högre tau-nivåer men inte de med lägre nivåer i tidigare stadier av Alzheimers. Forskaren Rik Ossenkoppele, Ph.D., skrev till Alzforum, "Oförmågan hos flortaucipir att upptäcka [DEL] är en mycket viktig observation eftersom området har blivit felinformerat av flera in vivo PET-studier som har använt olämpliga trösklar (dvs. för låg för tau PET och för hög för amyloid PET) för att antyda att flortaucipir kan användas för att detektera PART in vivo."

Avgörande var att flortaucipir misslyckades med att flagga tovor hos deltagare med PART, som vanligtvis har lägre tau-nivåer än Alzheimers. Dr Ossenkoppele sa "Oförmågan hos flortaucipir att upptäcka [PART] är en mycket viktig observation eftersom fältet har blivit felinformerat av flera in vivo PET-studier som har använt olämpliga trösklar (dvs. för låga för tau PET och för höga för amyloid PET) för att antyda att flortaucipir kan användas för att detektera PART in vivo.”

Författarna undersökte också om flortaucipir kunde skilja PART-diagnoser från kontroller (ingen neurodegenerativ sjukdom) baserat på tau-signaler från olika hjärnregioner. Det visade sig att även om spårämnet hade 80%-känslighet, vilket betyder en låg chans för falska positiva, hade den bara 60%-specificitet, vilket indikerar en signifikant chans för ett falskt negativt. Vidare gjorde Flortaucipir ingen tillförlitlig diskriminering mellan personer med Alzheimers och de med tidig progression av Alzheimers sjukdom, och författarna varnade för att detta skulle kunna leda till att personer med Alzheimers feldiagnostiserades med PART.

Josephs berättade för Alzforum att det är okänt huruvida andra tau-baserade PET-spårämnen skulle kunna överträffa flortaucipir. "Jag är inte medveten om några andra [beta] amyloid- eller tau-spårämnen som har visat sig vara mer känsliga för lägre nivåer av AD-patologi med hjälp av obduktionsbekräftade data," sa han. "Känsligare PET-spårämnen behövs helt klart."

Flortaucipir i FTD

Tidigare studier har föreslagit att flortaucipir också har begränsad känslighet och specificitet för tau-baserade former av FTD. I en 2019 studie ledd av UCSF, utvärderade forskare spårämnets prestanda i en kohort av 45 deltagare med olika former av FTD, inklusive beteendevariant FTD (bvFTD), primär progressiv afasi (PPA), CBS, PSP och olika FTD-orsakande genmutationer. Resultaten av PET-skanningarna från FTD-kohorten jämfördes med en kontrollgrupp på 53 personer.

Studieförfattarna noterade att den bindande flortaucipiren genom hjärnan och frekvensen matchade den förväntade fördelningen av FTD-störningar som nfvPPA, CBS och en bvFTD-subtyp associerad med tau. Men jämfört med kontrolldeltagarna märkte forskarna en brist på signifikant flortaucipirbindning och betydande överlappning i bindningsmönster mellan deltagare med FTD och kontrolldeltagare. Detta tyder på att flortaucipir inte kunde detektera sjukdom på ett tillförlitligt sätt.

Forskare fann att flortaucipir också har en låg bindningsaffinitet till former av tau som inte är associerade med Alzheimers sjukdom och inte binder till TDP-43. Positiva signaler hos personer vars FTD är TDP-43-baserad fick dock författarna att ifrågasätta spårämnets specificitet.

Liksom Josephs efterlyste författarna till 2019 års studie ett mer känsligt och specifikt tau-spårämne, även om de också lyfte fram de potentiella tillämpningarna av flortaucipir. När en FTD-patologi med säkerhet kan förutsägas baserat på presenterande symtom eller närvaron av en FTD-orsakande genetisk mutation, noterar författarna att spårämnet kan användas för att studera hur tau sprider sig i förhållande till symtomförloppet.

Medan ytterligare studier behövs för att bättre bedöma användbarheten av flortaucipir för FTD, har forskare visat att spårämnet har potentiella användningsområden för att studera FTD och som ett differentialdiagnostiskt verktyg.

Är du intresserad av att delta i en klinisk prövning som de som nämns ovan? AFTD:s Studier söker deltagare sidan innehåller försök som aktivt rekryterar personer med FTD, vårdpartners och familjemedlemmar. De FTD Disorders Registry kan hjälpa dig att hålla dig uppdaterad om kommande studier och ger dig chansen att dela din levda erfarenhet med forskare.