EIN Paar Studien Das Stammzellprogramm der University of Southern California (USC) identifizierte zwei Proteine, die als Ziele für die Behandlung dienen könnten Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Medikamente, die zur Behandlung eingesetzt werden könnten.

Die Studien wurden von Justin Ichida, PhD, dem Leiter des Ichida-Labors der USC, und a 2016 Beschleunigung der Arzneimittelentdeckung für FTD-Stipendiaten.

Die erste Studie konzentrierte sich auf die Identifizierung therapeutischer Ziele induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) um Motoneuronen zu replizieren. Um diese Stammzellen herzustellen, sammelten die Forscher Haut- und Blutzellen der Teilnehmer und wandelten sie mithilfe eines speziellen biochemischen Prozesses in Motoneuronen um, die durch ALS verursachte Defekte beibehalten würden. Die Neuronen zeigten auch das Vorhandensein von abnormale TDP-43-Klumpen häufig bei FTD und ALS.

Mit diesen Testneuronen untersuchten Forscher über 1.900 Verbindungen, um die Wirksamkeit der verschiedenen von der FDA zugelassenen Medikamente zur Behandlung von ALS zu bewerten. Die Studie identifizierte 50 Verbindungen, die als Behandlungen am meisten wirksam waren, darunter die zugelassenen ALS-Medikamente Edaravon (vertrieben unter dem Markennamen Radicava) und Riluzol.

Die Forscher stellten fest, dass Edaravon, Riluzol und andere Medikamente nur mäßig wirksam waren sporadische ALS. Bei vielen Verbindungen, die sich als wirksam erwiesen haben, wurde auch festgestellt, dass sie den Androgenrezeptor aktivieren, der typischerweise als Reaktion auf Hormone wie Testosteron aktiviert wird.

Die Aktivierung des Androgenrezeptors führt wahrscheinlich zu unbeabsichtigten Nebenwirkungen, insbesondere bei Frauen, was die Forscher dazu veranlasste, andere Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren. Das Team verwies auf SYF2, ein Protein, das an einem Prozess beteiligt ist, der steuert, wie Gene vom Körper gelesen werden, um verschiedene Proteine zu produzieren.

Eine der vielversprechenderen Verbindungen, die in der Studie identifiziert wurden, war Apilimod, von dem die Forscher feststellten, dass es das Überleben von Nervenzellen verbessern und die Verklumpung abnormaler Proteine wie TDP-43 und PIKfyve reduzieren könnte. Die zweite Studie baute auf dieser Entdeckung auf und untersuchte, ob die Blockierung der PIKFYVE-Akkumulation mit Apilimod eine wirksame Behandlung für ALS sein könnte.

Durch die Hemmung der Anreicherung von PIKfyve mithilfe von Apilimod wurde den Studienergebnissen zufolge das Absterben von Motoneuronen reduziert. Darüber hinaus fanden Forscher heraus, dass die Hemmung von PIKfyve die Exozytose steigerte, den Prozess, mit dem Zellen unerwünschte Moleküle entfernen, was wiederum dazu führte, dass Motoneuronen TDP-43-Klumpen abstoßen. Bemerkenswerterweise beobachteten die Forscher nur eine erweiterte Exozytose bei ALS-betroffenen Motoneuronen und stellten keinen ähnlichen Effekt bei Neuronen von Kontrollteilnehmern fest.

„Unsere Entdeckungen bringen uns unserem großen Ziel näher: Behandlungen zu finden, die für alle Patienten, die an ALS leiden, allgemein wirksam sein können“, sagte Dr. Ichida.

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