UN studio pubblicato su Nature Medicine scopre che un tipo di particella associata a sottotipi cellulari specifici potrebbe potenzialmente essere utilizzata come biomarcatore per i disturbi FTD e SLA. La particella, nota come "vescicola extracellulare", contiene proteine tau e TDP-43, entrambe alterate con FTD-SLA.

Le vescicole extracellulari facilitano la diffusione delle proteine FTD

Le vescicole extracellulari (EV) vengono rilasciate naturalmente dalla maggior parte dei tipi di cellule e svolgono un ruolo fondamentale nella comunicazione tra cellule, trasportando proteine, lipidi e RNA tra le cellule.

FTD e SLA sono proteinopatie, una condizione o malattia causata dalla disfunzione di proteine come tau e TDP-43. Mentre i livelli di tau nel flusso sanguigno possono identificare le persone con malattia di Alzheimer in fase precoce di progressione, il suo utilizzo come biomarcatore in altre tauopatie è ostacolato dalla frammentazione della tau nei fluidi esterni alle cellule. I ricercatori hanno esaminato i livelli di altre forme patologiche di tau e TDP-43 nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) come biomarcatori, con studi in corso per rendere i test migliorati più capaci di rilevare la proteina nel sangue e nel CSF.

Tuttavia, è noto che gli EV trasportano proteine sane e forme patologiche di tau e TDP-43 tra le cellule, proteggendole e facilitando la formazione di aggregati proteici che svolgono un ruolo cruciale nella FTD e nella SLA. Anja Schneider, MD, e i ricercatori del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE) hanno avviato uno studio pilota per valutare se i livelli di tau e TDP-43 negli EV potessero essere biomarcatori per FTD e SLA disturbi.

Lo studio pilota ha incluso 704 partecipanti dal DZNE Clinical Register Study of Neurodegenerative Diseases (noto anche come "DESCRIBE"), tra cui 37 persone con casi confermati geneticamente. I partecipanti avevano una diagnosi di variante comportamentale FTD (bvFTD), paralisi sopranucleare progressiva (PSP), malattia di Alzheimer, variante semantica dell'afasia primaria progressiva (svPPA)o SLA.

I livelli di Tau e TDP-43 nelle vescicole extracellulari possono distinguere i disturbi FTD

Un'area principale di interesse per lo studio era la proporzione di due diverse forme di tau tra loro, note come sottotipi o isoforme di tau "a tre ripetizioni" e "a quattro ripetizioni" (3R e 4R). Mentre i livelli di tau 3R e 4R sono tipicamente bilanciati negli individui sani, malattie come FTD e SLA possono interromperlo e causare la prevalenza di una forma. I ricercatori hanno scoperto che il rapporto di tau 3R a 4R in bvFTD, svPPA e malattia di Alzheimer era sbilanciato verso 3R. In PSP, che è associato a tau 4R, il rapporto sbilanciato era invertito.

I ricercatori hanno notato che il rapporto rifletteva la gravità della malattia ma differiva in base al disturbo. Per la bvFTD, ad esempio, un rapporto più alto di tau 3R/4R indicava che le persone sperimentavano sintomi più gravi, mentre un rapporto 3R/4R più basso è stato osservato nelle persone con PSP.

Sebbene non vi fosse alcuna proteina secondaria con cui confrontare la TDP-43, i ricercatori hanno notato che livelli più elevati di TDP-43 patologica nelle EV erano correlati a una maggiore gravità della malattia. I livelli di TDP-43 potrebbero anche essere utilizzati per discriminare tra disturbi in modo simile alla tau; le EV nelle persone con SLA avevano 45 picogrammi per millilitro (pg/ml) di TDP-43, mentre le persone con PSP e i partecipanti di controllo senza FTD avevano in media circa 9 pg/ml di TDP-43.

Insieme, i biomarcatori potrebbero essere utilizzati per diagnosticare la bvFTD, che è notoriamente difficile da diagnosticare clinicamente a causa della sua sintomatologia, che si sovrappone ad altre malattie neurodegenerative e disturbi psichiatrici. Gli autori dello studio hanno scoperto che nelle persone con Mutazioni genetiche che causano la FTD, gli EV riflettevano la proteinopatia associata alla mutazione. Nelle persone con una C9orf72 mutazione, che è associata a TDP-43, il rapporto tau 3R/4R era 1,0, mentre i livelli di TDP-43 erano aumentati – il contrario era vero per le persone con una tau associata MAPT mutazione, con un rapporto tau da tre a quattro volte più alto e un TDP-43 ridotto.

Per convalidare i loro risultati, gli autori si sono rivolti a una seconda coorte di partecipanti al di fuori di DESCRIBE, ottenendo dati da un gruppo di persone con FTD che hanno partecipato alla ricerca presso l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau in Spagna. Il gruppo comprendeva 65 persone con SLA, 58 con ALS-FTD, 50 con bvFTD, 41 con PSP e 23 con un gene di rischio FTD, oltre a 50 senza FTD per fungere da controlli. I ricercatori hanno scoperto che i dati della coorte spagnola, in generale, corrispondevano ai dati della coorte iniziale.

Mentre alcuni ricercatori credono che gli EV testati abbiano origine nel cervello, si discute in corso sulla possibilità che non sia così. Mentre l'origine degli EV non è molto importante per i test clinici, il dott. Schneider ha osservato che scoprire l'origine potrebbe essere necessario per le sperimentazioni cliniche.

"Se vuoi misurare il coinvolgimento del target, allora sarebbe bello Il dottor Schneider ha detto ad Alzforum“Abbiamo bisogno di metodi migliori per rilevare le vescicole extracellulari derivate dal cervello”.

Ti interessa saperne di più sulla ricerca di biomarcatori FTD? A maggio, la Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium ha annunciato che il La FDA statunitense ha accettato la sua lettera di intenti per qualificare una proteina come biomarcatore per l'insorgenza dei sintomi genetici della FTD.

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