Uno studio condotto dai ricercatori del MIT e della Mayo Clinic pubblicato sulla rivista Cellula diario scopre che la FTD e la SLA presentano caratteristiche cellulari e molecolari sorprendentemente simili, nonostante le differenze cliniche.

La scoperta del 2011 che il C9orf72 mutazione genetica può causare FTD e/o SLA ha trasformato la convinzione consolidata che i due disturbi non fossero correlati. Ora è noto che diversi altri geni possono causare entrambe le malattie e che FTD e SLA possono talvolta coesistere. Come notano gli autori, il 40-50% delle persone a cui viene diagnosticato uno dei due disturbi alla fine sviluppano sintomi dell'altro, con fino a 15% che ricevono una doppia diagnosi.

Nello studio, gli autori hanno teorizzato che anche SLA e FTD condividessero firme genetiche. Sebbene ciascuna malattia colpisca sottotipi cellulari unici in diverse regioni del cervello, ricerche recenti suggeriscono che i neuroni colpiti da entrambe le malattie condividano marcatori molecolari. Per testare la loro teoria, gli autori hanno condotto una forma specifica di sequenziamento dell'RNA per generare dati sulla struttura molecolare dei neuroni colpiti.

Eccezionale similarità a livello genico

Lo studio è stato condotto su campioni di cervello donati da 73 individui. La coorte campione includeva coloro a cui era stata diagnosticata la FTD, la SLA o che non mostravano alcuna evidenza della malattia. I campioni rappresentavano sia le persone la cui diagnosi era sporadica, ovvero la loro FTD non aveva una causa genetica nota né una nota connessione familiare con la malattia neurodegenerativa, sia coloro che erano stati colpiti dalla mutazione genetica C9orf72.

Secondo gli autori, la loro coorte includeva:

• 17 da donatori affetti da SLA sporadica.
• 16 da donatori con C9orf72 SLA.
• 13 da donatori affetti da FTD sporadica.
• 11 da donatori con C9orf72 TD (distorsione di fase)
• 16 da donatori senza diagnosi.

Gli autori hanno trovato una "eccezionale somiglianza a livello genico" tra i neuroni colpiti da entrambe le malattie. Esaminando l'espressione genica dei neuroni, il processo attraverso il quale le cellule convertono le informazioni genetiche in prodotti funzionali come le proteine, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni colpiti esprimono geni notevolmente simili. È stato anche notato che campioni di casi ereditari e sporadici di FTD e SLA mostravano cambiamenti simili nell'espressione genetica, in contrasto con le precedenti convinzioni secondo cui avevano cause diverse.

"Queste somiglianze sono state piuttosto sorprendenti, suggerendo che la terapia per la SLA potrebbe essere applicata anche alla [FTD] e viceversa", ha detto la ricercatrice del MIT Myriam Heiman, PhD, autore principale corrispondente dello studio. Notizie di neuroscienze“Il nostro studio può aiutare a orientare programmi terapeutici che sarebbero probabilmente efficaci per entrambe le malattie”.

Le cellule vulnerabili condividono modelli di espressione

Guardando oltre l'espressione genetica, gli autori hanno esaminato attentamente i neuroni più profondamente colpiti. I neuroni di von Economo (VEN) sono le cellule più vulnerabili nella FTD, mentre i motoneuroni superiori (UMN) sono le cellule più vulnerabili nella SLA. Nonostante si trovino in posizioni diverse del cervello, l'espressione genetica dei due tipi di neuroni presentava modelli di espressione genica molto simili.

"UMN e neuroni fusiformi non si assomigliano per niente e vivono in aree del cervello molto diverse", ha affermato Sebastian Pineda, studente laureato al MIT e autore principale dello studio. "È stato notevole vedere che sembrano praticamente indistinguibili a livello molecolare e rispondono in modo molto simile alle malattie".

I ricercatori hanno notato un'associazione tra molti geni espressi e ciglia primarie, strutture sulla superficie delle cellule che rilevano i cambiamenti chimici. Gli autori hanno identificato quasi 50 geni associati alle ciglia condivisi tra le due malattie. È stato inoltre scoperto che le cellule vulnerabili esprimevano geni associati a FTD e SLA, suggerendo una possibile base per l'associazione genetica tra le malattie.

I ricercatori hanno anche trovato prove di disfunzione cerebrovascolare che complicavano la barriera ematoencefalica (BBB), un sistema di filtraggio che protegge il cervello da molecole dannose. Le proteine necessarie per mantenere la vascolarizzazione cerebrale sono state trovate fuori posto o ridotte nella SLA. Nella FTD, gli autori hanno notato una riduzione della proteina HLA-E, che svolge un ruolo nella regolazione del sistema immunitario e si ritiene aiuti a proteggere la BBB dalla degradazione da parte delle risposte immunitarie.

I campioni utilizzati nello studio sono stati forniti dopo che i donatori erano deceduti, il che significa che le cellule cerebrali analizzate erano le rimanenti sopravvissute. Con l'avanzare della ricerca, potrebbe diventare possibile per gli scienziati esaminare le firme genetiche e molecolari delle cellule nelle persone prima dell'insorgenza della FTD. Studi futuri potrebbero determinare se ci sono firme uniche nelle cellule che degenerano nella FTD e nella SLA che possono essere rilevate precocemente.

Gli scienziati stanno studiando sempre di più i collegamenti tra SLA e FTD per trovare nuovi modi per diagnosticare e curare entrambi i disturbi. I ricercatori dell'Università di Sheffield nel Regno Unito hanno scoperto in uno studio pubblicato all'inizio del 2024 su come prevenire la produzione di proteine tossiche associata a FTD e SLA.

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