UN par de estudios por el programa Stem Cell de la Universidad del Sur de California (USC) identificó dos proteínas que podrían servir como objetivos para el tratamiento esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y fármacos que podrían utilizarse en el tratamiento.

Los estudios fueron dirigidos por Justin Ichida, PhD, director del laboratorio Ichida de la USC, y un 2016 Acelerando el descubrimiento de fármacos para el beneficiario de la subvención FTD.

El primer estudio se centró en la identificación de dianas terapéuticas utilizando Células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para replicar las neuronas motoras. Para crear estas células madre, los investigadores recolectaron células sanguíneas y de la piel de los participantes y usaron un proceso bioquímico especial para transformarlas en neuronas motoras que retendrían los defectos creados por la ELA. Las neuronas también mostraron la presencia de agregados anormales de TDP-43 común en FTD y ALS.

Con estas neuronas de prueba, los investigadores examinaron más de 1900 compuestos para evaluar la eficacia de los diversos medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la ELA. El estudio identificó 50 compuestos que en su mayoría fueron efectivos como tratamientos, incluidos los medicamentos aprobados para la ELA edaravone (vendido bajo la marca Radicava) y riluzole.

Los investigadores notaron que la edaravona, el riluzol y otros medicamentos solo fueron modestamente efectivos contra ELA esporádica. También se descubrió que muchos compuestos que resultaron efectivos activan el receptor de andrógenos, que generalmente se activa en respuesta a hormonas como la testosterona.

Es probable que la activación del receptor de andrógenos genere efectos secundarios no deseados, especialmente para las mujeres, lo que llevó a los investigadores a identificar otros objetivos farmacológicos. El equipo apuntó a SYF2, una proteína involucrada en un proceso que controla cómo el cuerpo lee los genes para producir diferentes proteínas.

Uno de los compuestos más prometedores que identificó el estudio fue apilimod, que según los investigadores podría mejorar la supervivencia de las células nerviosas y reducir la acumulación de proteínas anormales como TDP-43 y PIKfyve. El segundo estudio se basó en este descubrimiento al evaluar si el bloqueo de la acumulación de PIKFYVE con apilimod podría ser un tratamiento eficaz para la ELA.

Al inhibir la acumulación de PIKfyve con apilimod, se redujo la muerte de las neuronas motoras, según los resultados del estudio. Además, los investigadores descubrieron que la inhibición de PIKfyve aumentaba la exocitosis, el proceso que utilizan las células para eliminar moléculas no deseadas, lo que a su vez provocaba que las neuronas motoras arrojaran grumos de TDP-43. En particular, los investigadores solo observaron exocitosis expandida en las neuronas motoras afectadas por ALS y no notaron un efecto similar en las neuronas de los participantes de control.

“Nuestros descubrimientos nos acercan a lograr nuestro objetivo general: encontrar tratamientos que puedan ser ampliamente efectivos para todos los pacientes que padecen ELA”, dijo el Dr. Ichida.

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