Twee recente onderzoeken naar eiwitten en FTD helpen de basis te leggen voor de potentiële ontwikkeling van diagnostische en prognostische FTD biomarkers, een 9 februari Bericht op Alzforum gerapporteerd.   

Onderzoeken identificeren relaties tussen bepaalde eiwitten en FTD-stoornissen 

Het krijgen van een FTD-diagnose is een uitgebreid proces dat meerdere rondes van cognitieve of gedragsmatige testen, MRI- en PET-scans en verwijzing naar een of meer specialisten kan omvatten. Met bruikbare biomarkers zouden clinici niet alleen FTD-stoornissen sneller kunnen identificeren, maar ook onderscheid kunnen maken tussen pathologieën, wat momenteel alleen post-mortem mogelijk is. Omdat veel experimentele medicijnen en interventies voor FTD vaak specifiek zijn voor een pathologie, is het belangrijk dat clinici ze van elkaar kunnen onderscheiden. 

Twee studies hebben nieuwe paden voor biomarkerontwikkeling geïdentificeerd door zich te richten op proteomics, de studie van eiwitten en hun interacties. De studies analyseerden eiwitniveaus in cerebrospinale vloeistof (CSF) om te bepalen welke werden beïnvloed door het begin van FTD en niet door andere aandoeningen, wat een benchmark zou vormen voor verder biomarkeronderzoek.  

In het eerste onderzoek werden de niveaus van 1.981 verschillende eiwitten geanalyseerd in een cohort van 162 deelnemers met FTD-risicocreërende genetische varianten die ingeschreven zijn in de Genetisch Frontotemporaal Dementie Initiatief (GENFI), waarbij eiwitten werden gevonden die waren veranderd in vergelijking met controles. In sommige gevallen merkten de auteurs op dat de eiwitniveaus veranderden voordat de symptomen zich ontwikkelden. De onderzoekers vonden eiwitten die uniek waren voor elk van de mutaties: C9orf72, GRN, En KAART; bijvoorbeeld, verhoogde niveaus van het calciumbindende eiwit calbindin 2 correleerden sterk met de ernst van de ziekte bij personen met C9orf72 genetische mutatie, waarbij de concentraties hiervan en andere minder prominente eiwitten toenemen naarmate FTD verergert.  

Uit het onderzoek bleek ook dat algemene biomarkers voor neurodegeneratie die bij veel vormen van dementie voorkomen, ook bij FTD voorkomen. Deze biomarkers zijn echter niet specifiek voor FTD; verhoogde niveaus van het eiwit neurofilament light zijn bijvoorbeeld een algemene biomarker die schade aan de communicatieve componenten van neuronen aangeeft. Van de 1.192 onderzochte eiwitten waren er slechts 221 specifiek voor FTD. Hoewel deze typen eiwitten mogelijk geen onderscheid kunnen maken tussen verschillende neurodegeneratieve ziekten, zou deze informatie kunnen aangeven dat er iets neuronale schade veroorzaakt.  

Het tweede onderzoek betrof een kleinere groep van 116 personen deelname aan de ALLFTD-studie, waarbij onderzoekers de niveaus van 4.138 eiwitten analyseerden, het meest uitgebreide assortiment tot nu toe in een FTD-studie. De auteurs merkten op dat eiwitten die geassocieerd worden met synapsen (de structuren die neuronen gebruiken om met elkaar te communiceren) en lysosomen (een celcomponent die fungeert als een "recyclingcentrum" voor afval en binnendringende pathogenen) lager waren vergeleken met controles zonder FTD, terwijl spliceosomen (een "ribonucleoproteïnecomplex" dat RNA en eiwitten combineert om essentiële taken in een cel uit te voeren) verhoogd waren. Toen de onderzoekers eiwitten sorteerden op genmutatie, kwamen veranderingen in spliceosoom- en lysosoomeiwitniveaus vaker voor bij C9orf72 En GRN, wat suggereert dat ze geassocieerd worden met een pathologie gecentreerd rond het eiwit TDP-43.  

Proteomics en FTD: wat volgt? 

Hoewel de twee studies een mijlpaal bereikten door eiwitten te identificeren die gerelateerd zijn aan FTD, benadrukten de auteurs van beide studies dat er meer onderzoek nodig is om nauwkeurige biomarkers te ontwikkelen die specifiek zijn voor FTD-stoornissen. Een factor die bijdraagt aan de heterogene aard van FTD-stoornissen is de variabiliteit van eiwitten die de pathologische onderbouwing van de ziekte kunnen aansturen, waarbij TDP-43 en tau de meerderheid van de gevallen vormen. Het onderscheiden van deze pathologieën zal cruciaal zijn om het diagnostische proces nauwkeuriger te maken en om ervoor te zorgen dat mensen met FTD de juiste behandeling krijgen.
Naast de huidige onderzoeken zullen onderzoekers uitgebreidere en diepgaandere proteomische onderzoeken uitvoeren om het potentiële biomarkerveld verder te beperken en bestaand onderzoek te valideren.  

Zoals benadrukt door Julio Rojas, MD, PhD, co-auteur van de ALLFTD-gerichte studie, worden beide studies beperkt door het aantal geanalyseerde eiwitten. Dr. Rojas merkt op dat de GENFI-gerichte studie ongeveer 10% van de totale eiwitten in CSF vastlegde.  

"Ook al zijn de bevindingen in CSF een grote vooruitgang, het veld heeft behoefte aan op bloed gebaseerde biomarkers, die gemakkelijker op klinische gronden kunnen worden geïmplementeerd, vooral in klinische proeven," vertelde Dr. Rojas aan Alzforum. "Er is ook behoefte aan proteomics studies in diverse populaties van niet-Europese afkomst. Het veld van klinisch FTD-onderzoek leeft in een gouden tijdperk, en er zal waarschijnlijk meer vooruitgang worden geboekt op het gebied van biomarkers en therapieën in de komende jaren voor deze verwoestende groep ziekten.” 

Proteomics heeft relaties tussen eiwitten en verschillende FTD-pathologieën blootgelegd. Vorig jaar ontdekten Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon en zijn team hoe het eiwit TAF15 kan een rol spelen bij de ontwikkeling van een FTD-subtype waarvan ooit werd gedacht dat het verband hield met het FUS-eiwit. Longitudinale studies zoals ALLEFTD En GENFI families die met FTD te maken hebben de kans geven om bij te dragen aan FTD-onderzoek. Als u vragen hebt over hoe u kunt deelnemen aan een onderzoek, neem dan contact op met De hulplijn van AFTD bij 1-866-507-7222 of info@theaftd.org.