To nyere undersøgelser af proteiner og FTD er med til at lægge grundlaget for den potentielle udvikling af diagnostiske og prognostiske FTD biomarkører, en 9. feb Alzforum indlæg rapporteret.   

Undersøgelser identificerer relationer mellem visse proteiner og FTD-lidelser 

At få en FTD-diagnose er en omfattende proces, der kan involvere flere runder af kognitiv eller adfærdsmæssig testning, MR- og PET-scanninger og henvisning til en eller flere specialister. Med brugbare biomarkører ville klinikere ikke kun være i stand til hurtigere at identificere FTD-lidelser, men også skelne mellem patologier, hvilket i øjeblikket kun er muligt post mortem. Fordi mange eksperimentelle lægemidler og indgreb til FTD ofte er specifikke for en patologi, er det vigtigt for klinikere at være i stand til at skelne dem fra hinanden. 

To undersøgelser har identificeret nye veje til udvikling af biomarkører ved at fokusere på proteomik, studiet af proteiner og deres interaktioner. Undersøgelserne analyserede proteinniveauer i cerebrospinalvæske (CSF) for at bestemme, hvilke der var påvirket af begyndelsen af FTD og ikke af andre lidelser, hvilket ville give et benchmark for yderligere biomarkørforskning.  

Den første undersøgelse analyserede niveauer af 1.981 forskellige proteiner i en kohorte på 162 deltagere med FTD risikoskabende genetiske varianter der er tilmeldt Genetic Frontotemporal Dementia Initiative (GENFI), at finde proteiner, der var ændret sammenlignet med kontroller. I nogle tilfælde bemærkede forfatterne, at proteinniveauerne ændrede sig, før symptomerne udviklede sig. Forskerne fandt proteiner unikke for hver af mutationerne: C9orf72, GRN, og KORT; for eksempel var forhøjede niveauer af det calciumbindende protein calbindin 2 stærkt korreleret med sygdommens sværhedsgrad hos personer med C9orf72 genetisk mutation, hvor koncentrationer af det og andre mindre fremtrædende proteiner stiger, efterhånden som FTD forværres.  

Undersøgelsen fandt også, at generelle biomarkører for neurodegeneration, der stiger i mange former for demens, også stiger med FTD. Disse biomarkører er dog ikke specifikke for FTD; forhøjede niveauer af proteinet neurofilament lys, for eksempel, er en generel biomarkør, der indikerer beskadigelse af de kommunikative komponenter af neuroner. Af de 1.192 undersøgte proteiner var kun 221 specifikke for FTD. Så selvom disse typer af proteiner muligvis ikke er i stand til at skelne mellem forskellige neurodegenerative sygdomme, kan denne information indikere, at noget forårsager neuronal skade.  

Den anden undersøgelse involverede en mindre kohorte på 116 personer deltager i ALLFTD-undersøgelsen, med forskere, der analyserer niveauerne af 4.138 proteiner, det hidtil mest omfattende sortiment af en FTD-undersøgelse. Forfatterne bemærkede, at proteiner forbundet med synapser (de strukturer, neuroner bruger til at kommunikere med hinanden) og lysosomer (en cellekomponent, der fungerer som et "genbrugscenter" for affald og invaderende patogener) var lavere sammenlignet med kontroller uden FTD, mens splejsosomer (et "ribonukleoproteinkompleks", der kombinerer RNA og proteiner i en celle) var essentielle opgaver i en celle. Da forskerne sorterede proteiner efter genmutation, var ændringer i spliceosom- og lysosomproteinniveauer mere almindelige med C9orf72 og GRN, hvilket tyder på, at de er forbundet med en patologi centreret omkring proteinet TDP-43.  

Proteomics og FTD: Hvad kommer dernæst? 

Mens de to undersøgelser opnåede en milepæl ved at identificere proteiner relateret til FTD, understregede forfatterne af begge, at yderligere forskning er nødvendig for at udvikle nøjagtige biomarkører, der er specifikke for FTD-lidelser. En medvirkende faktor til den heterogene karakter af FTD-lidelser er variationen af proteiner, der kan drive sygdommens patologiske fundament, hvor TDP-43 og tau udgør størstedelen af tilfældene. At skelne mellem disse patologier vil være afgørende for at gøre den diagnostiske proces mere præcis og for at sikre, at mennesker med FTD får den rigtige behandling.
Fremadrettet fra de nuværende undersøgelser vil forskere udføre mere omfattende og dybdegående proteomiske undersøgelser for yderligere at indsnævre det potentielle biomarkørfelt og validere eksisterende forskning.  

Som fremhævet af Julio Rojas, MD, PhD, medforfatter af den ALLFTD-fokuserede undersøgelse, er begge undersøgelser begrænset af antallet af analyserede proteiner. Dr. Rojas bemærker, at den GENFI-fokuserede undersøgelse fangede omkring 10% af de samlede proteiner i CSF.  

"Også, selvom resultater i CSF er store fremskridt, har feltet brug for blodbaserede biomarkører, som lettere kan implementeres på kliniske grunde, især i kliniske forsøg," sagde Dr. Rojas til Alzforum. »Der er også behov for at køre proteomics undersøgelser i forskellige populationer af ikke-europæisk afstamning. Feltet for klinisk FTD-forskning lever i en gylden æra, og flere fremskridt inden for biomarkører og terapi vil sandsynligvis blive set i de kommende år for denne ødelæggende gruppe af sygdomme." 

Proteomics har afsløret relationer mellem proteiner og forskellige FTD-patologier. Sidste år opdagede Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon og hans team, hvordan proteinet TAF15 kan spille en rolle i udviklingen af en FTD-undertype engang mente at være forbundet med FUS-proteinet. Longitudinelle undersøgelser som ALLFTD og GENFI give familier, der står over for FTD, mulighed for at bidrage til FTD-forskning. Hvis du har spørgsmål til, hvordan du deltager i et studie, så kontakt AFTDs hjælpelinje på 1-866-507-7222 eller info@theaftd.org.