En undersøgelse offentliggjort i Videnskab translationel medicin undersøger, hvor godt hjernebilleddannelsen tau PET-sporstof F-MK-6240 (flortaucipir) fanger tilstedeværelsen af underliggende proteinklumper set i post-mortem Alzheimers væv. Det undersøger, hvor effektivt sporstoffet kunne bruges til at genkende tidlige stadier af Alzheimers sygdom og opdage en lignende, men separat lidelse kaldet primær aldersrelateret tauopati (PART). Studieresultaterne giver ny indsigt i sporstoffets sensitivitet og specificitet for tau. Disse fund kan indikere, om et sporstof kan bruges som en "biomarkør", en udlæsning for at påvise tilstedeværelsen eller sværhedsgraden af en specifik sygdom. Biomarkører er afgørende for præcis og tidlig diagnose, såvel som sporing af sygdomsprogression og måling af, om potentielle behandlinger virker i kliniske forsøg.

Ligesom Alzheimers sygdom er kortikobasalt syndrom (CBS) og progressiv supranukleær parese (PSP), begge former for FTD, forbundet med tau protein. De er kendetegnet ved, at proteinets struktur ændres gennem fosforyleringsprocessen, som forårsager unormale ophobninger af tau kendt som neurofibrillære sammenfiltringer. Primær aldersrelateret tauopati (DEL) er endnu en lidelse, som også har tau-klumper, men som ikke er FTD eller Alzheimers. Tilsammen er disse lidelser kendt som "tauopatier", men kan variere mellem typen af tau, mængden, placeringen og typerne af andre forstyrrede proteiner. Derfor skal billeddannende sporstoffer testes for hver lidelse for at se, om de er nyttige til diagnose eller til at skelne mellem lidelser.

AFTD er dedikeret til at fremme biomarkører til diagnose, AFTD finansierer biomarkørforskning med et dedikeret Biomarkers Initiative, som tildelte ~$5 millioner fra 2016-2021, og et nyt Biomarkers Initiative, der starter i 2025.

Flortaucipir binder sig til en form for tau, der er almindelig ved neurodegenerative sygdomme; ved binding gør den lille stråling fra sporstoffet disse ophobninger synlige for en PET-scanner. Mens tau-akkumuleringer påvist i nogle hjerneregioner kan bidrage til en diagnose, kan manglen på tau bidrage til en differentialdiagnose ved at udelukke tauopatier. Forskere er dog stadig usikre på, om flortaucipir-binding nøjagtigt kan indikere tilstedeværelsen af tau-tangles.

"Vi skal være forsigtige, når vi bruger disse molekylære PET-scanninger for at bestemme egnethed til behandling, især hvis behandlingen sigter mod tidlige stadier af sygdommen," sagde hovedforfatter Keith Josephs, MD, til AlzForum.

Flortaucipir i Alzheimers sygdom og DEL

Undersøgelsen af Josephs og forskere fra Mayo Clinic er den største hidtil til at kombinere data om flortaucipir in vivo (i en levende person) og obduktion. Undersøgelsen omfattede 248 deltagere, inklusive personer med Alzheimers sygdom og primær aldersrelateret tauopati (PART), samt personer uden tauopati til at fungere som kontroller.

For at måle følsomheden af flortaucipir sammenlignede forskerne dets binding med det, der er kendt som Braak-stadieinddeling, en klinisk metode, der bruges til at klassificere intensiteten af Alzheimers eller Parkinsons patologi. Braak iscenesættelse bruger tal (én til seks) til at angive, hvor tau-tangles har spredt sig i hjernen ved at se på vævet post mortem. Højere tal indikerer fremskredne stadier af sygdom.

Ifølge undersøgelsesresultaterne blev flortaucipir påvist hos personer med tau-proteinfiltre på Braak trin fem og seks, men havde et langt svagere signal i trin fire og derunder. Plaques lavet af amyloidproteinet øgede flortaucipir-signalet hos mennesker på lavere Braak-stadier. Generelt var flortaucipir i stand til at identificere personer med højere tau-niveauer, men ikke dem med lavere niveauer på tidligere stadier af Alzheimers. Forsker Rik Ossenkoppele, Ph.D., skrev til Alzforum, og bemærkede: "Flortaucipirs manglende evne til at detektere [DEL] er en meget vigtig observation, fordi feltet er blevet misinformeret af adskillige in vivo PET-undersøgelser, der har brugt uhensigtsmæssige tærskler (dvs. for lav til tau PET og for høj for amyloid PET) til at antyde, at flortaucipir kan bruges til at påvise PART in vivo."

Det er afgørende, at flortaucipir undlod at markere tangles hos deltagere med PART, som typisk har lavere tau-niveauer end Alzheimers. Dr. Ossenkoppele sagde "Flortaucipirs manglende evne til at detektere [PART] er en meget vigtig observation, fordi feltet er blevet misinformeret af adskillige in vivo PET-undersøgelser, der har brugt uhensigtsmæssige tærskler (dvs. for lave for tau PET og for høje for amyloid PET) for at antyde, at flortaucipir kan bruges til at detektere PART in vivo."

Forfatterne undersøgte også, om flortaucipir kunne skelne PART-diagnoser fra kontroller (ingen neurodegenerativ sygdom) baseret på tau-signalerne fra forskellige hjerneregioner. Det blev fundet, at mens sporstoffet havde 80%-sensitivitet, hvilket betyder en lav chance for falske positiver, havde det kun 60%-specificitet, hvilket indikerer en signifikant chance for en falsk negativ. Yderligere skelnede Flortaucipir ikke pålideligt mellem mennesker med Alzheimers og dem med tidlig progression af Alzheimers sygdom, og forfatterne advarede om, at dette kunne resultere i, at mennesker med Alzheimers blev fejldiagnosticeret med PART.

Josephs fortalte Alzforum, at det er ukendt, hvorvidt andre tau-baserede PET-sporstoffer kunne udkonkurrere flortaucipir. "Jeg er ikke bekendt med andre [beta] amyloid- eller tau-sporstoffer, der har vist sig at være mere følsomme over for lavere niveauer af AD-patologi ved hjælp af obduktionsbekræftede data," sagde han. "Mere følsomme PET-sporstoffer er klart nødvendige."

Flortaucipir i FTD

Tidligere undersøgelser har antydet, at flortaucipir også har begrænset følsomhed og specificitet over for tau-baserede former for FTD. I en 2019 undersøgelse ledet af UCSF, evaluerede forskere sporstoffets ydeevne i en kohorte på 45 deltagere med forskellige former for FTD, bl.a. adfærdsvariant FTD (bvFTD), primær progressiv afasi (PPA), CBS, PSP og forskellige FTD-fremkaldende genmutationer. Resultaterne af PET-scanningerne fra FTD-kohorten blev sammenlignet med en kontrolgruppe på 53 personer.

Undersøgelsesforfatterne bemærkede, at bindingen af flortaucipir gennem hjernen og frekvensen matchede den forventede fordeling i FTD-lidelser som nfvPPA, CBS og en bvFTD-undertype forbundet med tau. Sammenlignet med kontroldeltagerne bemærkede forskerne imidlertid en mangel på signifikant flortaucipir-binding og betydelig overlapning i bindingsmønstre mellem deltagere med FTD og kontroldeltagere. Dette tyder på, at flortaucipir ikke var i stand til pålideligt at påvise sygdom.

Forskere fandt ud af, at flortaucipir også har en lav bindingsaffinitet til former for tau, der ikke er forbundet med Alzheimers sygdom og binder sig ikke til TDP-43. Men positive signaler hos personer, hvis FTD er TDP-43-baseret, fik forfatterne til at stille spørgsmålstegn ved sporstoffets specificitet.

Ligesom Josephs efterlyste forfatterne af 2019-undersøgelsen et mere følsomt og specifikt tau-sporstof, selvom de også fremhævede de potentielle anvendelser af flortaucipir. Når en FTD-patologi med sikkerhed kan forudsiges baseret på præsentation af symptomer eller tilstedeværelsen af en FTD-fremkaldende genetisk mutation, bemærker forfatterne, at sporstoffet kunne bruges til at studere, hvordan tau spredes i forhold til udviklingen af symptomer.

Mens yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere nytten af flortaucipir til FTD bedre, har forskere vist, at sporstoffet har potentielle anvendelser til at studere FTD og som et differentialdiagnostisk værktøj.

Er du interesseret i at deltage i et klinisk forsøg som nævnt ovenfor? AFTD'er Studier søger deltagere siden indeholder forsøg, der aktivt rekrutterer folk med FTD, plejepartnere og familiemedlemmer. De FTD Disorders Registry kan hjælpe dig med at holde dig orienteret om kommende undersøgelser og giver dig mulighed for at dele din levede oplevelse med videnskabsmænd.