Na początku tego roku firma biofarmaceutyczna Alector ogłoszony że amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała „przełomowe oznaczenie terapii” latozinemabu, czyli badanemu lekowi firmy przeznaczonemu do leczenia FTD wywołanego przez wariant GRN gen. Specjalne oznaczenie umożliwia przyspieszoną kontrolę regulacyjną terapii przeznaczonych do leczenia poważnych schorzeń. Obecnie trwają badania kliniczne fazy 3 oceniające latozinemaba, opracowane przez Alector we współpracy z GSK.

AFTD niedawno rozmawiało z Alector Vice President of Clinical Development, Lawrence (Larry) Carter, PhD, o postępach w opracowywaniu opcji terapeutycznych w leczeniu FTD. Rozmowę zredagowano pod kątem długości i przejrzystości.

Więcej informacji na temat definicji FDA dotyczącej terapii przełomowych można znaleźć tutaj Tutaj.

Jakie podejście stosuje Twoja firma w leczeniu FTD?

Nasze podejście do leczenia FTD w Alector polega na rozpoczęciu od badania genetycznych form FTD, ponieważ są to obszary, w których przyczyny leżące u podstaw są lepiej poznane niż sporadyczne formy choroby. Na przykład FTD-GRN Uważa się, że jest ona spowodowana utratą wariantu funkcji lub mutacją w jednej z dwóch kopii genu granuliny danej osoby, który koduje białko progranuliny. Jeśli jeden z tych genów nie wytwarza normalnych poziomów progranuliny, wówczas dana osoba może mieć około połowę poziomów progranuliny, które powinna mieć, co w niemal wszystkich przypadkach prowadzi do rozwoju FTD.

Alector opracował monoklonalne przeciwciało – latozinemaba – które ma wiązać się z receptorem zwanym sortiliną i blokować interakcję między progranuliną a sortiliną, zapobiegając degradacji progranuliny. Zapobiegając interakcji między dwoma białkami (sortiliną i progranuliną), wykazano, że latozinemaba zwiększa endogenne poziomy progranuliny we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym około dwu- do trzykrotnie w naszym badaniu fazy 2. Podoba nam się to podejście, ponieważ polega ono na podniesieniu własnej progranuliny w organizmie i podniesieniu jej tylko do poziomów obserwowanych u zdrowych ochotników bez utraty wariantu funkcji, w przeciwieństwie do podniesienia poziomów znacznie wyższych.

Dowiemy się z badań klinicznych o skuteczności i profilu bezpieczeństwa tej i innych terapii, które podnoszą poziom progranuliny w różnym stopniu. Progranulina może służyć jako czynnik wzrostu i mieć kilka innych funkcji. Ważne będzie kompleksowe scharakteryzowanie profilu skuteczności i bezpieczeństwa tych interwencji badawczych, w tym wszelkich skutków ubocznych, których mogą doświadczyć ludzie, oraz zmian w wartościach laboratoryjnych i parametrach życiowych.

Uwaga AFTD: Przeciwciało monoklonalne (mAb) to syntetyzowane białko, które działa jak przeciwciało, pomagając stymulować wrodzony układ odpornościowy człowieka poprzez wiązanie się z receptorami i modyfikowanie procesów komórkowych.

Proszę odwiedzić stronę AFTD na FTD i genetyka aby uzyskać więcej informacji na temat genetycznych form choroby.

Jakie są Twoim zdaniem najpilniejsze potrzeby osób zmagających się z FTD i ich rodzin, którym należy pomóc?

Naprawdę uważam, że na to pytanie najlepiej odpowiedzą osoby z doświadczeniem życiowym. Jedną z rzeczy, o których słyszymy cały czas, jest ogromny wpływ diagnozy FTD na całą rodzinę pod względem trudności ekonomicznych – ma oszacowano być prawie dwa razy cięższe od diagnozy choroby Alzheimera – i próbować radzić sobie z objawami behawioralnymi, żeby wymienić tylko kilka. Myślę, że AFTD jest świetnym źródłem łączącym rodziny z zasobami, grupami wsparcia, klinicystami i możliwościami badawczymi – poprzez te interakcje możemy dowiedzieć się o najpilniejszych potrzebach bezpośrednio od osób z doświadczeniem życiowym.

Jak myślisz, w jaki sposób możemy pomóc globalnej społeczności FTD osiągnąć nasze wspólne cele?

AFTD i Alector mają bardzo podobne cele w zakresie wzmocnienia społeczności i osiągnięcia przyszłości bez tej choroby. Deklarowaną misją w Alector jest stworzenie świata, w którym choroby neurodegeneracyjne są przeszłością. Dlatego też wyobrażamy sobie przyszłość wolną od FTD. Obecnie jesteśmy bardzo skupieni na naszym badaniu fazy 3 w późnej fazie w FTD-GRN, które mogłoby wesprzeć zatwierdzenie pierwszej terapii modyfikującej chorobę specjalnie dla FTD. Prowadząc nasze badanie, staraliśmy się zwiększyć świadomość FTD, zapewnić bezpłatne opcje testów genetycznych i pomóc ludziom znaleźć ośrodki doskonałości FTD, ponieważ wiemy, że wymagamy wiele od pacjentów i rodzin, którzy już mają wiele do czynienia po diagnozie FTD.

Myślę również, że pomoc w usłyszeniu głosu ludzi – albo poprzez podnoszenie świadomości w ich społecznościach, albo poprzez współpracę z regulatorami, takimi jak FDA lub Europejska Agencja Leków – jest konieczna, aby pomóc wszystkim lepiej zrozumieć stan i niezaspokojone potrzeby ludzi. Ponadto orędownictwo u wybranych urzędników może naprawdę wiele zrobić, aby wprowadzić zmiany i wzmocnić szerszą społeczność. Ludzie chcą słuchać tych, którzy mają doświadczenie życiowe.

Okrągły Stół Badawczy FTD AFTD to kolejny świetny przykład tego, jak możemy wzajemnie się wspierać w dążeniu do wspólnych celów. Łączenie organizacji adwokackich, przemysłu, środowiska akademickiego i interesariuszy regulacyjnych – którzy wszyscy odgrywają ważne i uzupełniające się role w opracowywaniu terapii i poprawie opieki zdrowotnej i jakości życia – na potrzeby tego typu spotkań i rozmów jest niezwykle ważne. Myślę, że ścisła współpraca ze sobą, przejrzystość w kwestii naszych celów i ograniczeń, budowanie wzajemnego zaufania i spójność w kwestii tego, co próbujemy osiągnąć, to jeden ze sposobów, w jaki możemy wzajemnie się wspierać w dążeniu do wspólnych celów.

Co uważasz za najbardziej zachęcające w dzisiejszym krajobrazie badawczym?

To naprawdę ekscytujący czas w kontekście wszystkich badań i badań klinicznych prowadzonych w zakresie FTD i innych chorób neurodegeneracyjnych. Obecnie wykonuje się wiele pracy, bazując na pracy organizacji takich jak FTD Disorders Registry, ALLFTD i GENFI, która częściowo doprowadziła do trwających obecnie interwencyjnych badań klinicznych, które mogą doprowadzić do pierwszej zatwierdzonej terapii ukierunkowanej na FTD – co samo w sobie jest bardzo ekscytujące.

Jeżeli odniesiemy sukces w leczeniu FTD-GRN, wtedy będziemy mieć potencjalny punkt zaczepienia i pęd, który mógłby przenieść się na leczenie innych form FTD. Ludzie zaczynają dostrzegać, że istnieją wspólne podstawowe patologie tych schorzeń – mogą się one objawiać na różne sposoby, ale możemy skupić się na leczeniu podstawowych przyczyn, które prowadzą do objawów i symptomów, które możemy zaobserwować.

Dobrą analogią, którą właśnie omawialiśmy podczas lunchu na spotkaniu AFTD Research Roundtable, jest udar: udar może powodować różne objawy w zależności od miejsca wystąpienia, ale podstawowa patofizjologia jest taka sama i to właśnie powinniśmy leczyć. W przypadku FTD możemy przejść do myślenia o charakteryzowaniu choroby na podstawie patologii – takiej jak TDP-43 lub patologia tau – zamiast próbować kategoryzować ją na podstawie zachowania, języka lub objawów motorycznych. Ta zmiana w sposobie myślenia o FTD i sposobie jego leczenia może umożliwić większe badania kliniczne i szybsze ścieżki rozwoju dla tego, co obecnie uważamy za różne fenotypy FTD.

Uwaga dotycząca AFTD: Chociaż wiele badań obecnie koncentruje się na FTD wywołanym przez warianty genu GRN, ich potencjalny sukces może pomóc w leczeniu innych form FTD, ponieważ choroba jest spowodowana nadmierną agregacją białek w mózgu: często TDP-43 (związanego z wariantami w genach C9orf72 lub GRN) lub tau (związanego z genem MAPT). Jeśli lek ukierunkowany na konkretną przyczynę genetyczną prowadzi do zmniejszonej agregacji białek, naukowcy mogą lepiej zrozumieć, jak zapobiegać akumulacji białka TDP-43 lub tau występującej w innych formach genetycznych FTD i u osób bez możliwej do zidentyfikowania przyczyny genetycznej.

Jakie widzisz wyzwania i jakie masz nadzieje co do tego, w jaki sposób interesariusze mogą je wspólnie pokonać?

Wiem, że odnosząc się do FTD lub FTD-GRN jako „rzadka choroba” ma różne konotacje dla różnych osób, ale istnieją prawdziwe wyzwania podczas przeprowadzania badań klinicznych lub opracowywania leków w małych populacjach. Musimy współpracować, aby przeprowadzić wymagane badania kliniczne i przekonać interesariuszy, w tym organy ochrony zdrowia i płatników, że korzyści, które mamy nadzieję zobaczyć w badaniach, mają znaczenie kliniczne dla pacjentów i ich rodzin.

AFTD było wspaniałym partnerem w podnoszeniu świadomości na temat dostępnych badań i budowaniu zaufania w społeczności FTD. Gdy tylko pojawi się skuteczna terapia, nadal będzie potrzeba edukowania rodzin i klinicystów, że teraz jest nadzieja – jest opcja leczenia, której wcześniej nie było. Będzie to zmiana historycznej narracji i to jest dzień, na który naprawdę czekam.

Uwaga AFTD: Podczas gdy badanie Alector dotyczące latozinebabu zakończyło nabór, kilka innych badań klinicznych aktywnie poszukuje osób dotkniętych FTD-GRN w celu przetestowania innych obiecujących metod leczenia. Odwiedź Studia poszukujące uczestników stronę, aby dowiedzieć się więcej o badaniach, w których trwa aktywna rekrutacja. Rejestracja na Rejestr Zaburzeń FTD to kolejny sposób, w jaki osoby zdiagnozowane, partnerzy opiekujący się i rodzina mogą uczestniczyć w badaniach.

AFTD jest szczerze wdzięczne za nieustające poświęcenie Alectora naszej misji i ludziom, którym służymy. Jeśli chcesz dowiedzieć się więcej o ich pracy, odwiedź ich stronę internetową.