Tidligere i år har biofarmaceutiske firmaet Alector annonceret at den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) havde givet en "banebrydende terapibetegnelse" til latozinemab, virksomhedens undersøgelseslægemiddel designet til at håndtere FTD forårsaget af en variant i GRN gen. Den særlige betegnelse muliggør en fremskyndet regulatorisk gennemgang af terapier beregnet til at behandle alvorlige tilstande. Et klinisk fase 3-studie, der evaluerer latozinemab, udviklet af Alector i samarbejde med GSK, er i øjeblikket i gang.

AFTD talte for nylig med Alector Vice President for Clinical Development, Lawrence (Larry) Carter, PhD, om fremskridt i udviklingen af terapeutiske muligheder for at behandle FTD. Samtalen er blevet redigeret for længde og klarhed.

Mere information om FDA's definition af banebrydende behandlinger kan findes her.

Hvilken tilgang bruger din virksomhed til at behandle FTD?

Vores tilgang til behandling af FTD hos Alector er at starte med at studere genetiske former for FTD, fordi det er områder, hvor de underliggende årsager er bedre forstået end sporadiske former for sygdommen. FTD-GRN menes at være forårsaget af tab af funktionsvariant eller mutation i en af de to kopier af et individs granulingen, der koder for progranulinproteinet. Hvis et af disse gener ikke producerer normale niveauer af progranulin, så kan denne person have cirka halvdelen af de progranulinniveauer, de burde have, hvilket resulterer i udvikling af FTD i næsten alle tilfælde.

Alector har udviklet et monoklonalt antistof - latozinemab - som er designet til at binde til en receptor kaldet sortilin og blokere interaktionen mellem progranulin og sortilin, hvilket forhindrer nedbrydning af progranulin. Ved at forhindre interaktionen mellem de to proteiner (sortilin og progranulin) har latozinemab vist sig at øge de endogene niveauer af progranulin i blod og cerebrospinalvæske med cirka to til tre gange i vores fase 2-studie. Vi kan godt lide denne tilgang, fordi den involverer at hæve kroppens eget progranulin, og kun at hæve det til niveauer af det, der ses hos raske frivillige uden tab af funktionsvariant, versus at hæve niveauerne meget højere.

Vi vil lære fra kliniske forsøg om effektiviteten og sikkerhedsprofilen af denne og andre behandlinger, der hæver progranulinniveauer i forskelligt omfang. Progranulin kan tjene som en vækstfaktor og have flere andre funktioner. Det bliver vigtigt at karakterisere effektiviteten og sikkerhedsprofilen af disse undersøgelsesinterventioner omfattende, herunder eventuelle bivirkninger, som mennesker kan opleve, og ændringer i laboratorieværdier og vitale tegn.

AFTD Bemærk: Et monoklonalt antistof (mAb) er et syntetiseret protein designet til at fungere som et antistof, der hjælper med at stimulere en persons medfødte immunsystem ved at binde sig til receptorer og modificere cellulære processer.

Besøg AFTDs side på FTD & Genetik for mere information om genetiske former for sygdommen.

Hvad tror du er det mest presserende behov for at blive behandlet for mennesker, der står over for FTD og deres familier?

Jeg tror virkelig, at dette spørgsmål bedst besvares af dem med levet erfaring. En af de ting, vi hele tiden hører, handler om den enorme indvirkning en FTD-diagnose har på hele familien i form af økonomiske vanskeligheder – Det har blevet anslået at være næsten dobbelt så stor som en Alzheimers diagnose – og forsøge at håndtere adfærdssymptomer, for blot at nævne et par. Jeg tror, at AFTD er en fantastisk ressource til at forbinde familier med ressourcer, støttegrupper, klinikere og forskningsmuligheder - gennem disse interaktioner kan vi lære om de mest presserende behov direkte fra dem med levet erfaring.

Hvordan tror du, vi kan styrke det globale FTD-fællesskab til at nå vores fælles mål?

AFTD og Alector har meget ens mål med hensyn til at styrke samfundet og nå en fremtid uden denne sygdom. Den erklærede mission hos Alector er at skabe en verden, hvor neurodegenerative sygdomme hører fortiden til. Så vi forestiller os også en fremtid, der er fri for FTD. Lige nu er vi meget fokuserede på vores sene fase 3-studie i FTD-GRN, som kunne understøtte en godkendelse af den første sygdomsmodificerende behandling specifikt til FTD. Under gennemførelsen af vores forsøg har vi forsøgt at øge bevidstheden om FTD, tilbyde gratis muligheder for genetisk testning og hjælpe folk med at finde FTD centre of excellence, fordi vi ved, at vi efterspørger meget fra patienter og familier, der allerede har at gøre med en meget efter en FTD-diagnose.

Jeg tror også, at det er nødvendigt at hjælpe med at gøre folks stemme hørt – enten ved at øge bevidstheden i deres lokalsamfund eller ved at arbejde med regulatorer som FDA eller European Medicines Agency – for at hjælpe alle til bedre at forstå tilstanden og de udækkede behov, folk har. Også at fortalere med folkevalgte kan virkelig gå en lang vej for at bevirke forandring og styrke det bredere samfund. Folk vil gerne høre fra dem med levet erfaring.

AFTDs FTD Research Roundtable er endnu et godt eksempel på, hvordan vi kan styrke hinanden til fælles mål. Det er ekstremt vigtigt at samle fortalervirksomheder, industrien, den akademiske verden og regulatoriske interessenter – som alle spiller vigtige og komplementære roller for at udvikle terapier og forbedre sundhedspleje og livskvalitet – til disse typer møder og samtaler. Jeg tror, at ved at arbejde tæt sammen med hinanden, være gennemsigtige omkring vores mål og vores begrænsninger, opbygge tillid til hinanden og være på linje med det, vi forsøger at opnå, er en måde, hvorpå vi kan styrke hinanden til at nå fælles mål.

Hvad synes du er det mest opmuntrende ved nutidens forskningslandskab?

Dette er en virkelig spændende tid med hensyn til al forskning og kliniske forsøg, der udføres i FTD og andre neurodegenerative tilstande. Der er meget arbejde, der bliver gjort i disse dage, der bygger på det arbejde, der er udført af organisationer såsom FTD Disorders Registry, ALLFTD og GENFI, hvilket til dels har ført til dagens igangværende interventionelle kliniske forsøg, der kan føre til den første godkendte behandlingsmålretning FTD – det er i sig selv meget spændende.

Hvis vi har succes med at behandle FTD-GRN, så vil vi have et potentielt fodfæste og et momentum, der kan overføres til behandling af andre former for FTD. Folk begynder at erkende, at der er almindelige underliggende patologier til disse tilstande - de kan manifestere sig på forskellige måder, men vi kan fokusere på at behandle de underliggende årsager, der fører til de tegn og symptomer, vi kan observere.

En god analogi, som vi lige diskuterede under frokosten på AFTD Research Roundtable Meeting, er slagtilfælde: et slagtilfælde kan forårsage forskellige symptomer baseret på, hvor det opstår, men den underliggende patofysiologi er den samme, og det er det, vi bør behandle. Med FTD kan vi gå hen imod at tænke på at karakterisere sygdommen ud fra patologien – såsom TDP-43 eller tau patologi – i stedet for at forsøge at kategorisere den på baggrund af adfærd, sprog eller motoriske symptomer. Dette skift i, hvordan vi tænker om FTD, og hvordan man behandler det, kunne muliggøre større kliniske forsøg og hurtigere udviklingsveje for, hvad vi nu anser for at være forskellige FTD-fænotyper.

AFTD Bemærk: Selvom mange forsøg lige nu fokuserer på FTD forårsaget af varianter i GRN-genet, kan deres potentielle succes hjælpe med at behandle andre former for FTD, da sygdommen er forårsaget af en overdreven aggregering af proteiner i hjernen: ofte TDP-43 (associeret med varianter i C9orf72- eller GRN-generne) eller tau (associeret med MAPT-genet). Hvis et lægemiddel rettet mod en specifik genetisk årsag fører til reduceret proteinaggregering, kan forskerne måske bedre forstå, hvordan man forhindrer TDP-43- eller tau-proteinakkumulering, der findes i andre genetiske former for FTD og hos mennesker uden en identificerbar genetisk årsag.

Hvilke udfordringer ser du og dine håb for, hvordan interessenter kan overvinde disse sammen?

Jeg ved, at der refererer til FTD eller FTD-GRN som en "sjælden sygdom" har forskellige konnotationer for forskellige mennesker, men der er reelle udfordringer, når man udfører kliniske forsøg eller lægemiddeludvikling i små populationer. Vi er nødt til at arbejde sammen for at udføre de nødvendige kliniske forsøg og overbevise interessenter, herunder sundhedsmyndigheder og betalere, om, at de fordele, vi håber at se i undersøgelser, er klinisk betydningsfulde for patienter og deres familier.

AFTD har været en fantastisk partner i at hjælpe med at øge bevidstheden om tilgængelige undersøgelser og opbygge tillid i FTD-fællesskabet. Når først der er en effektiv terapi, vil der stadig være behov for at oplyse familier og klinikere om, at der nu er håb – der er en behandlingsmulighed, hvor der ikke var en før. Det bliver en ændring af den historiske fortælling, og det er den dag, jeg virkelig ser frem til at se.

AFTD Bemærk: Mens Alector-forsøget med latozinemab har afsluttet tilmeldingen, søger flere andre kliniske forsøg aktivt personer, der er berørt af FTD-GRN, for at teste andre lovende behandlinger. Besøg Studier søger deltagere side for at lære mere om forsøg, der aktivt rekrutterer. Tilmelding til FTD Disorders Registry er en anden måde, hvorpå diagnosticerede personer, plejepartnere og familie kan deltage i forskning.

AFTD er oprigtigt taknemmelig for Alectors fortsatte dedikation til vores mission og de mennesker, vi tjener. Hvis du er interesseret i at lære mere om deres arbejde, bedes du besøge deres hjemmeside.