La mayoría de los casos de FTD son esporádicos, lo que significa que no existe una causa genética singular y clara. Sin embargo, se dice que muchos casos son familiares: las enfermedades neurodegenerativas como la ELA, el Parkinson y la DFT se repiten en todo el árbol genealógico. Una variedad de factores pueden contribuir a la propensión de una familia a desarrollar FTD, pero la causa más directa es una variante genética que puede heredarse de uno de los padres y transmitirse a los hijos.

En el siguiente estudio de caso, Brian S. comienza a mostrar síntomas de FTD cuando tiene 50 años. Después de revisar el historial médico de su familia, que incluye parientes con afecciones neurológicas vagamente definidas y no diagnosticadas, un asesor genético expresa su preocupación de que la FTD de Brian pueda ser familiar y tal vez incluso tener una causa genética específica. Con la ayuda del asesor genético, Sarah, la hija de Brian, debe prepararse para conocer los resultados de las pruebas genéticas de su padre y luego, si hay una variante genética, decidir si se hace la prueba ella misma.

El caso de Brian S.

Brian S. era un padre cariñoso y abogado de una familia muy unida. A los 52 años, su única hija, Sarah, notó que parecía menos interesado en ella y que ya no le devolvía las llamadas cuando le dejaba mensajes de voz. Su esposa, Rose, percibía que se sentía abrumado en el trabajo, algo inusual en él. A instancias de su esposa, Brian acudió a su médico de cabecera, quien sospechó que podría estar experimentando estrés y ansiedad relacionados con el trabajo y lo animó a meditar y a tomar vacaciones más frecuentes. Nueve meses después, cuando Brian empezó a vestirse con ropa sucia, su esposa lo convenció de que volviera al médico para una evaluación más exhaustiva. Una tomografía computarizada cerebral arrojó resultados normales, al igual que los análisis de sangre de rutina. Pero al empeorar sus síntomas, Brian fue derivado a una clínica de neurología especializada para una evaluación más exhaustiva.

Durante la evaluación inicial de Brian en la clínica especializada, un neurólogo conductual realizó una evaluación neuromédica integral y revisó sus imágenes de tomografía computarizada (TC). Aunque la TC se reportó como "normal", el neurólogo observó signos sutiles de atrofia en los lóbulos frontales de Brian. El neurólogo indicó que sospechaba que los síntomas de Brian representaban las primeras etapas de la degeneración frontotemporal (DFT) y programó una resonancia magnética y pruebas neuropsicológicas detalladas. Programó una cita de seguimiento en unos meses para revisar los resultados.

Para la cita de seguimiento, Brian estaba de baja laboral. Durante toda la cita, Brian dijo no entender por qué estaba allí y preguntó repetidamente si podía irse a casa. El neurólogo le explicó que su resonancia magnética reveló atrofia de las regiones frontal y temporal del cerebro, y que los resultados de sus pruebas neuropsicológicas también indicaban degeneración frontotemporal. Dijo que estaba bastante seguro de que Brian padecía la variante conductual de la DFT.

Sarah y Rose habían pasado el último año leyendo sobre los síntomas de la DFT, así que esta noticia no les sorprendió. En cierto modo, fue un alivio para ellas tener una explicación concreta de los síntomas de Brian y una mejor comprensión de qué esperar. El neurólogo dijo que coordinaría una conversación entre la familia y el trabajador social de la clínica para obtener información sobre recursos y apoyos adicionales.

¿Es genético?

Cada vez más ansiosa de que la FTD de su padre pudiera tener una causa genética, Sarah programó una sesión con un asesor genético. El asesor genético registró los antecedentes familiares de Brian: sus padres estaban vivos y bien en sus 70 años, sus dos hermanos mayores también estaban sanos y en sus 50 años, y no se conocían antecedentes familiares de demencia u otros trastornos neurológicos.

La consejera genética proporcionó información tranquilizadora sobre la naturaleza genética de la DFT. En la mayoría de los casos de DFT, señaló, la afección es... esporádico, lo que significa que no es hereditario. Mientras tanto, algunas personas con FTD tienen antecedentes familiares de demencia, enfermedades psiquiátricas o trastornos del movimiento como ELA o enfermedad de Parkinson; estos casos son considerados familiar y reflejan un riesgo de herencia elevado, pero poco claro. En una parte de estos casos, la enfermedad es genética o hereditaria, causada por variantes en genes únicos. Estos casos de genético Se sospecha de FTD cuando alguien informa que varios parientes cercanos durante varias generaciones tienen FTD u otras afecciones neurodegenerativas.

Después de la sesión, Sarah dedicó tiempo a comunicarse con los familiares de su padre para conocer más sobre el historial de salud de su familia. Se acercó al asesor genético para compartir sus hallazgos. Si bien no se sabía que nadie más en la familia padeciera FTD, Sarah se enteró de que uno de los tíos paternos de su padre había muerto a los 80 años con “algún tipo de condición neurológica” que comenzó apenas un par de años antes de su muerte y le obligó a usar una silla de ruedas. Sarah también se enteró de que la abuela paterna de su padre mostró un “comportamiento extraño” y vivió aislada antes de morir a los 70 años.

Sarah estaba preocupada recientemente por las posibles implicaciones genéticas del diagnóstico de su padre. El asesor genético dijo que la DFT de Brian todavía podría ser esporádica; notó la buena salud de su padre, la longevidad de su tío y abuela, y la falta de detalles sobre sus afecciones. Sin embargo, las actualizaciones a la historia familiar fueron significativas: la genética de la DFT es altamente compleja, y varios genes causantes de DFT se han descubierto en las últimas dos décadas. Las variantes en estos genes causantes de DFT pueden dar lugar a una amplia variedad de síntomas y desencadenar diferentes edades de aparición, incluso en la misma familia. Esta "expresión variable" de variantes genéticas causantes de DFT significa que la DFT, el parkinsonismo, la ELA y/o las afecciones psiquiátricas pueden aparecer dentro de una misma familia en la que está presente la DFT genética. Además, algunas personas que portan una variante genética de DFT viven hasta los 80 o 90 años sin desarrollar nunca una afección neurológica. Esta “penetración reducida” de algunas variantes del gen FTD significa que en algunas familias la FTD puede parecer surgir de la nada o saltarse una generación.

Con esta información adicional, Sarah expresó un gran interés en las pruebas genéticas. El consejero explicó que varios laboratorios de genética clínica ofrecen pruebas para detectar variantes conocidas del gen FTD. El proceso de prueba comenzaría analizando una muestra de ADN de Brian. Un resultado positivo de la prueba genética confirmaría que tiene FTD genética y también confirmaría que Sarah y cada uno de los hermanos de Brian tienen un 50% de posibilidades de desarrollar FTD en el futuro. Las pruebas genéticas predictivas podrían determinar si esos familiares portaban la misma variante genética que la identificada en Brian.

Sarah, que estaba lista para formar una familia, quería saber si iba a desarrollar FTD u otra enfermedad neurológica para poder planificar en consecuencia. Sin embargo, le preocupaba someter a su padre al estrés de tener que realizar más pruebas y dijo que preferiría hacerse la prueba genética ella misma.

El consejero explicó que las pruebas de Sarah serían más informativas si primero se confirmaba que una variante detectable del gen DFT causaba la DFT de Brian. Si Sarah se hacía la prueba primero y obtenía un resultado negativo (sin variante), esto podría significar que su padre tenía una variante genética causante de DFT y no se la transmitió. Pero también podría significar que la DFT de su padre es esporádica o está causada por una variante en un gen aún no descubierto. La probabilidad de que Sarah desarrollara DFT seguiría siendo difícil de evaluar.

La familia comprendió y decidió proceder con las pruebas genéticas de Brian. Brian ya no podía tomar decisiones sobre su atención médica; como su representante médica, Rose autorizó las pruebas genéticas de su esposo y firmó los formularios de consentimiento necesarios en su nombre. Con un kit de recolección de saliva, ayudó a administrar la prueba. La familia aceptó pagar las pruebas de forma privada, dado que el costo era mucho menor de lo previsto.

Aproximadamente ocho semanas después, el asesor genético invitó a Rose y Sarah a revisar los resultados de Brian. (Brian acababa de mudarse a un centro de atención y ya no podía viajar). Las pruebas genéticas de Brian confirmaron que portaba una variante causante de enfermedad o “patógena” en el C9orf72 gene. Se sabe que las variantes de este gen causan síntomas de FTD, ELA y enfermedades psiquiátricas, y también se sabe que tienen una penetrancia reducida. El consejero les dijo amablemente a Rose y Sarah que este hallazgo confirmaba la naturaleza hereditaria de la condición de Brian y que cada uno de los parientes de primer grado de Brian tenía una probabilidad 50% de portar la misma variante. Todos estos familiares tendrían ahora la opción de predicción C9orf72 pruebas genéticas por sí mismos.

Próximos pasos

Es comprensible que Rose y Sarah se entristecieran al saber que la condición de Brian era genética y que Sarah y otros familiares podrían desarrollar FTD y/o ELA en el futuro. El asesor genético explicó que lo más probable es que la DFT de Brian fuera heredada de su padre, y que los síntomas neurológicos que mostraban sus parientes paternos mayores probablemente se debían a una C9orf72 mutación genética.

Rose reconoció que le resultó difícil procesar esta información. Acababa de enterarse de que el hermano mayor de Brian estaba a punto de someterse a pruebas para detectar los síntomas que podría causar la ELA. No se había dado cuenta de la conexión entre la DFT y la ELA hasta que Brian inició el proceso de pruebas genéticas. Tampoco entendía que la DFT puede desarrollarse tan tarde en la vida; la mayoría de lo que había leído sobre la DFT sugería que su aparición era antes de los 60 años. Esto significaba que el padre de Brian, aunque se acercaba a los 80, aún podía desarrollar DFT antes de morir.

Sarah dijo que quería proceder con pruebas genéticas predictivas para descubrir su propia C9orf72 El asesor genético explicó que dichas pruebas solo se realizarían después de una sesión adicional para revisar las implicaciones de los resultados positivos y negativos, las motivaciones para las pruebas, la preparación psicológica y los sistemas de apoyo.

Sarah regresó a la clínica con su esposo para recibir asesoramiento genético previo a la prueba. El asesor explicó que un resultado positivo indicaría que Sarah probablemente desarrollará DFT o ELA a lo largo de su vida, pero que se desconoce la edad específica de inicio, la progresión de la enfermedad y los síntomas. El asesor genético también señaló que actualmente no hay forma de prevenir la aparición de DFT o ELA en personas con una variante del gen C9orf72, pero que los ensayos clínicos en humanos... C9orf72-Ahora se están llevando a cabo terapias específicas.

¿Probar o no probar?

Aunque una parte de Sarah quería saber si llevaba un C9orf72 variante genética, al mismo tiempo estaba nerviosa ante la posibilidad de un resultado positivo en la prueba. Era importante conocer su estado genético antes de formar una familia: no querría transmitir la enfermedad a sus futuros hijos. Pero al mismo tiempo, la experiencia de cuidar a su padre pesaba mucho sobre ella; no estaba del todo segura de poder afrontar un resultado positivo de la prueba dados los factores estresantes de su vida actual. Un resultado positivo de la prueba probablemente sería perjudicial para su salud mental y su bienestar actuales.

Dado su deseo de evitar la posible transmisión de un C9orf72 variante genética a sus hijos, Sarah preguntó al asesor genético sobre tecnologías de reproducción asistida, como la fertilización in vitro (FIV) con óvulos de donante o la FIV con diagnóstico genético preimplantacional. Esto se podría hacer sin que Sarah aprenda su propia C9orf72 estado, señaló el consejero.

Al final, Sarah decidió no proceder con las pruebas genéticas predictivas por el momento. Ella y su marido buscarían información adicional sobre tecnologías de reproducción asistida en la clínica de fertilidad local. El asesor genético los invitó a comunicarse si Sarah deseara continuar con las pruebas predictivas en el futuro, para recibir actualizaciones periódicas sobre C9orf72-terapias específicas, o si tenían alguna pregunta o inquietud adicional.