Naukowcy z Uniwersytet w Sheffield odkryli, jak zapobiegać wytwarzaniu toksycznych powtórzeń białek, które powodują śmierć komórek nerwowych w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak FTD i ALS.

Badanie skupiało się szczególnie na FTD spowodowanej mutacją w genie C9orf72 gen, najczęstszą genetyczną przyczynę FTD. U większości ludzi C9 segment powtarza się do około 24 razy. Jednak u osób z FTD spowodowaną tą mutacją segment powtarza się ponad 60 razy, co może prowadzić do nieprawidłowej akumulacji toksycznych białek uszkadzających komórki nerwowe.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Naukowa medycyna translacyjnazespół badawczy z Sheffield twierdzi, że możliwe jest zatrzymanie gromadzenia się tych toksycznych białek poprzez zablokowanie transportu zmutowanych segmentów RNA, które uruchamiają produkcję białek.

Autorzy badania wykorzystali peptyd penetrujący komórkę, czyli małą wiązkę aminokwasów (elementów budulcowych białek), aby zatrzymać ruch zmutowanego RNA z jądra komórkowego (rdzenia regulującego aktywność komórkową i przechowującego informację genetyczną) do jądra komórkowego. cytoplazma (płyn w błonie komórkowej wokół jądra, w którym zachodzi wiele funkcji komórkowych, w tym produkcja białek). Blokowanie tego ruchu osiągnięto poprzez celowanie w białko zaangażowane w transport RNA, zwane SRSF1. Kiedy peptyd penetrujący komórkę przykleja się do SRSF1, białko nie może przenosić zmutowanego RNA.

„Trzymanie tych powtórzonych transkryptów w jądrze, tak aby nie mogły wydostać się do cytoplazmy, uniemożliwia im wytwarzanie neurotoksycznych powtórzeń białek zaangażowanych w ALS i FTD” – powiedział starszy autor badania Guillaume Hautbergue, dr Neurologia dzisiaj. „Te [białka] są jednym z głównych czynników powodujących te choroby”.

Podobne podejście zastosowano w badaniu klinicznym FOCUS-C9 firmy Wave Life Sciences, oceniającym lek WVE-004, którego celem było białko poli(GP). Proces sądowy zakończył się w maju 2023 r, a firma stwierdziła, że uczestnicy nie przynieśli żadnych korzyści klinicznych FTD lub ALS. Pomimo wyników badania firma Wave Life Sciences udowodniła nie tylko wartość biomarkerów, ale także możliwość wykorzystania ich jako celów leków; Poziom poli(GP) zmniejszył się u uczestników, co wskazuje, że lek osiągnął swój cel. Ponadto, jak pokazują wyniki badania przeprowadzonego na Uniwersytecie w Sheffield, istnieją jeszcze inne biomarkery, które mogą potencjalnie stać się celami leków.

Testy peptydu penetrującego komórkę przeprowadzono przy użyciu różnych modeli, w tym hodowli komórkowych, much laboratoryjnych i myszy oraz komórek neuronowych wyhodowanych z komórek progenitorowych od osób z C9 mutacja. Dla porównania naukowcy przetestowali także peptyd na komórkach neuronowych pochodzących z komórek progenitorowych oddanych przez osoby bez FTD lub mutacji wywołującej FTD. We wszystkich modelach peptyd skutecznie utrzymywał zmutowany RNA w jądrze komórkowym, zapobiegając jego przedostaniu się do cytoplazmy i wywołaniu produkcji toksycznego białka.

Autorzy zauważyli, że peptyd można podawać nieinwazyjnie, przyjmowany doustnie jako lek lub wdychany poprzez specjalnie do tego opracowany aerozol do nosa.

„Ta koncepcja wykorzystania peptydów do blokowania destrukcyjnych mutacji otwiera tak ekscytującą i innowacyjną ścieżkę leczenia” – powiedział dr Hautbergue. „[ALS] i FTD to wyniszczające choroby, na które obecnie nie ma lekarstwa. Jest to obiecująca alternatywa dla konwencjonalnych leków małocząsteczkowych, których działanie często ogranicza słaba penetracja bariery krew-mózg.”

Naukowcy odkryli jednak kilkanaście genów powodujących FTD trzy specyficzne geny, w tym C9orf72, powodują większość genetycznych przypadków FTD. Testy genetyczne mogą ocenić, czy jesteś narażony na ryzyko genetycznego FTD – jednak AFTD zdecydowanie to zaleca doradztwo genetyczne jako pierwszy krok do rozważenia, czy badania genetyczne są dla Ciebie odpowiednie.