Onderzoekers aan de Universiteit van Sheffield hebben ontdekt hoe ze de productie kunnen voorkomen van giftige herhalende eiwitten die de dood van zenuwcellen veroorzaken bij neurodegeneratieve ziekten zoals FTD en ALS.

De studie concentreerde zich specifiek op FTD veroorzaakt door een mutatie in de C9orf72 gen, de meest voorkomende genetische oorzaak van FTD. Bij de meeste mensen is de C9 segment herhaalt zich tot ongeveer 24 keer. Maar bij personen met FTD, veroorzaakt door deze mutatie, wordt het segment meer dan 60 keer herhaald, wat kan leiden tot de abnormale accumulatie van toxische zenuwcelbeschadigende eiwitten.

In een studie gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschappelijk translationele geneeskundezegt het onderzoeksteam van Sheffield dat het mogelijk is om de accumulatie van deze giftige eiwitten een halt toe te roepen door het transport van gemuteerde RNA-segmenten die de productie van de eiwitten in gang zetten te blokkeren.

De auteurs van het onderzoek gebruikten een celpenetrerend peptide, een kleine bundel aminozuren (de bouwstenen van eiwitten), om de beweging van het gemuteerde RNA van de celkern (de kern die de cellulaire activiteit reguleert en genetische informatie bevat) naar de cel te stoppen. cytoplasma (de vloeistof in het celmembraan rond de kern waar veel cellulaire functies plaatsvinden, waaronder de eiwitproductie). Het blokkeren van deze beweging werd bereikt door zich te richten op een eiwit dat betrokken is bij het transport van RNA, genaamd SRSF1. Wanneer het celpenetrerende peptide aan SRSF1 blijft plakken, wordt het eiwit geblokkeerd om het gemuteerde RNA te dragen.

“Door deze herhalingstranscripten in de kern te houden, zodat ze het cytoplasma niet kunnen verlaten, kunnen ze de neurotoxische herhalingseiwitten maken die betrokken zijn bij ALS en FTD,” vertelde senior studieauteur Guillaume Hautbergue, PhD. Neurologie vandaag. “Deze [eiwitten] zijn een van de belangrijkste oorzaken van deze ziekten.”

Een vergelijkbare aanpak werd gebruikt in de klinische FOCUS-C9-studie van Wave Life Sciences, waarin het medicijn WVE-004 werd geëvalueerd, dat zich richtte op het eiwit poly (GP). De rechtszaak eindigde in mei 2023, waarbij het bedrijf ontdekte dat er geen klinisch voordeel was voor deelnemers met FTD of ALS. Ondanks de resultaten van het onderzoek heeft Wave Life Sciences niet alleen de waarde van biomarkers bewezen, maar ook de haalbaarheid van het gebruik ervan als medicijndoelen; De poly(GP)-niveaus waren bij de deelnemers verlaagd, wat aangeeft dat het medicijn zijn doel had bereikt. Bovendien zijn er, zoals uit de resultaten van het onderzoek van de Universiteit van Sheffield blijkt, nog steeds andere biomarkers die potentieel doelwitten voor geneesmiddelen kunnen zijn.

Tests van het celpenetrerende peptide werden uitgevoerd met behulp van verschillende modellen, waaronder celculturen, laboratoriumvliegen en muizen, en neuronale cellen gekweekt uit voorlopercellen van personen met een C9 mutatie. Ter vergelijking testten de onderzoekers het peptide ook op neuronale cellen van voorlopercellen gedoneerd door personen zonder FTD of een FTD-veroorzakende mutatie. In alle modellen hield het peptide met succes het gemuteerde RNA in de kern van de cellen, waardoor het niet in het cytoplasma kon binnendringen en de productie van giftige eiwitten op gang kon brengen.

De auteurs merkten op dat het peptide niet-invasief kan worden toegediend, hetzij oraal als medicijn, hetzij geïnhaleerd via een neusspray die er speciaal voor kan worden ontwikkeld.

“Dit concept van het gebruik van peptiden om destructieve mutaties te blokkeren opent zo’n opwindend en innovatief behandeltraject,” zei Dr. Hautbergue. “[ALS] en FTD zijn verwoestende ziekten waarvoor momenteel geen geneesmiddel bestaat. Dit is een veelbelovend alternatief voor conventionele kleine molecuulmedicijnen, die vaak beperkt worden door een slechte penetratie van de bloed-hersenbarrière.”

Onderzoekers hebben echter meer dan een dozijn genen ontdekt die FTD veroorzaken drie specifieke genen, inbegrepen C9orf72, de meeste genetische FTD-gevallen veroorzaken. Genetische tests kunnen beoordelen of u een risico loopt op genetische FTD, maar AFTD raadt dit ten zeerste aan erfelijkheidsadvisering als eerste stap om te overwegen of genetische tests geschikt voor u zijn.