Investigadores de la Universidad de Sheffield han descubierto cómo prevenir la producción de proteínas repetidas tóxicas que causan la muerte de las células nerviosas en enfermedades neurodegenerativas como FTD y ELA.

El estudio se centró específicamente en la DFT causada por una mutación en el C9orf72 gene, la causa genética más común de FTD. En la mayoría de las personas, el C9 El segmento se repite hasta aproximadamente 24 veces. Pero en personas con FTD causada por esta mutación, el segmento se repite más de 60 veces, lo que puede provocar una acumulación anormal de proteínas tóxicas que dañan las células nerviosas.

En un estudio publicado en la revista Medicina traslacional científica, el equipo de investigación de Sheffield afirma que es posible detener la acumulación de estas proteínas tóxicas bloqueando el transporte de segmentos de ARN mutados que desencadenan la producción de las proteínas.

Los autores del estudio utilizaron un péptido que penetra en las células, un pequeño haz de aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas), para detener el movimiento del ARN mutado desde el núcleo celular (el núcleo que regula la actividad celular y contiene información genética) al citoplasma (el líquido dentro de la membrana celular alrededor del núcleo donde ocurren muchas funciones celulares, incluida la producción de proteínas). El bloqueo de este movimiento se logró apuntando a una proteína involucrada en el transporte de ARN, llamada SRSF1. Cuando el péptido que penetra en las células se adhiere a SRSF1, la proteína no puede transportar el ARN mutado.

"Mantener estas transcripciones repetidas en el núcleo para que no puedan salir al citoplasma les impide producir proteínas repetidas neurotóxicas involucradas en la ELA y la FTD", dijo el autor principal del estudio, Guillaume Hautbergue, PhD. Neurología hoy. "Estas [proteínas] son uno de los principales impulsores de estas enfermedades".

Se utilizó un enfoque similar en el ensayo clínico FOCUS-C9 de Wave Life Sciences que evaluó el fármaco WVE-004, dirigido a la proteína poli(GP). La prueba finalizado en mayo de 2023, y la empresa descubrió que no había ningún beneficio clínico para los participantes con DFT o ELA. A pesar de los resultados del ensayo, Wave Life Sciences demostró no sólo el valor de los biomarcadores, sino también la viabilidad de utilizarlos como objetivos farmacológicos; Los niveles de poli(GP) se redujeron en los participantes, lo que indica que el fármaco había alcanzado su objetivo. Además, como muestran los resultados del estudio de la Universidad de Sheffield, todavía existen otros biomarcadores con potencial para ser objetivos farmacológicos.

Las pruebas del péptido de penetración celular se llevaron a cabo utilizando varios modelos, incluidos cultivos celulares, moscas de laboratorio y ratones, y células neuronales cultivadas a partir de células progenitoras de personas con una C9 mutación. A modo de comparación, los investigadores también probaron el péptido en células neuronales de células progenitoras donadas por personas sin FTD o una mutación que causa FTD. En todos los modelos, el péptido mantuvo con éxito el ARN mutado en el núcleo de las células, impidiendo que ingresara al citoplasma para provocar la producción de proteínas tóxicas.

Los autores señalaron que el péptido podría administrarse de forma no invasiva, ya sea ingerido por vía oral como fármaco o inhalado a través de un aerosol nasal que podría desarrollarse especialmente para ello.

"Este concepto de utilizar péptidos para bloquear mutaciones destructivas abre una vía de tratamiento tan interesante e innovadora", afirmó el Dr. Hautbergue. “[ELA] y FTD son enfermedades devastadoras que actualmente no tienen cura. Se trata de una alternativa prometedora a los fármacos convencionales de moléculas pequeñas, que a menudo se ven limitados por una mala penetración de la barrera hematoencefálica”.

Sin embargo, los investigadores han descubierto más de una docena de genes que causan la FTD. tres genes específicos, incluido C9orf72, causan la mayoría de los casos de FTD genética. Las pruebas genéticas pueden evaluar si usted enfrenta un riesgo de FTD genética; sin embargo, la AFTD recomienda encarecidamente asesoramiento genetico como primer paso para considerar si las pruebas genéticas son adecuadas para usted.