Target ALS and AFTD have announced $5 million in funding awards for work by six research teams to aid in the discovery of biomarkers and viable treatments for ALS and FTD, which overlap in genetic causes and biological mechanisms.

By joining forces, Target ALS and AFTD are leveraging the combined expertise of researchers in two fields, fueling collaboration in support of the most promising ideas. These newly funded projects will inform, and potentially result in, both viable treatments and the biomarkers critically needed to enable accurate diagnosis and measure disease progression. A brief overview of each funded award is provided below.

For more information on the research partnership, read this presione soltar.

Detail on 2020 Target ALS and AFTD Funding Awards

 
Validación mecanística de los inhibidores de HDAC6 como terapéutico modificador de la enfermedad para ELA y FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Los defectos en el transporte axonal (el proceso de mover proteínas, vesículas y orgánulos, incluidas las mitocondrias, desde el cuerpo celular hasta la sinapsis y viceversa) son fundamentales para la patobiología de la ELA y la FTD. Estos defectos causan o exacerban otros problemas posteriores, como la agregación de proteínas, el estrés y la disfunción mitocondrial. En modelos celulares y animales de ELA/DFT, la inhibición de la enzima histona desacetilasa 6 (HDAC6) rescata el transporte axonal y mejora las patologías y comportamientos característicos.

Los objetivos de este consorcio son: 1) promover los inhibidores de HDAC6 que penetran el cerebro como una terapia modificadora de la enfermedad mediante la evaluación de neuronas motoras derivadas de individuos que viven con ELA/FTD y de un modelo de ratón de ELA/FTD; y 2) Validar la tomografía por emisión de positrones (PET) HDAC6 en personas con ELA/DFT, para su uso en ensayos clínicos terapéuticos.

Targeting G3BP1 and the stress granule response as a therapy for ALS and FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Universidad de Montreal/CRCHUM)

La expresión génica se puede regular a nivel de ARNm influyendo en la estabilidad del ARNm o mediante la traducción. Hallazgos recientes de la Dra. Christine Vande Velde sugieren que la unión del TDP-43 al G3BP1 La transcripción es esencial para su estabilidad y que los cambios patológicos en la localización de TDP-43, como se observa en los casos de ELA y FTD, resultan en un agotamiento de G3BP1 ARNm y por lo tanto el agotamiento de G3BP1 proteína. G3BP1 es un factor de ensamblaje crítico para los gránulos de estrés, estructuras intracelulares que son clave para la supervivencia celular después de la exposición a condiciones nocivas. G3BP1 el agotamiento conduce a una dinámica comprometida de los gránulos de estrés y la posterior muerte celular.

Novation ha desarrollado ensayos de alto rendimiento para identificar moléculas pequeñas que pueden influir en la estabilidad y traducibilidad del ARNm a través de elementos de secuencia, como la región regulada por TDP-43 identificada en G3BP1. Por lo tanto, esta propuesta tiene como objetivo combinar los hallazgos recientes del Dr. Vande Velde con el sistema de descubrimiento de fármacos de Novation para identificar compuestos que puedan contrarrestar los déficits en la dinámica de los gránulos de estrés que pueden ser contribuyentes fundamentales a la patogénesis de la ELA/DFT.

Validar compuestos identificados con las funciones celulares y funcionales existentes. C. elegans Los modelos, desarrollados por el Dr. Alex Parker, serán invaluables para demostrar si tales compuestos pueden restaurar G3BP1 niveles, rescatar la función de los gránulos de estrés y preservar la viabilidad neuronal. Este trabajo se concibe como un trampolín para hacer avanzar estos compuestos hacia modelos preclínicos más avanzados y una eventual traducción clínica de una nueva terapia para ELA/DFT basada en esta hipótesis.

Pequeñas moléculas que interactúan con ARN (SMiRNA™) como estrategia terapéutica para C9ALS/FTD
(Terapéutica de expansión, Instituto de Investigación Scripps)

La forma genética más común de ELA y FTD es causada por una expansión repetida de G4C2 en el C9orf72 gene. El objetivo de este proyecto es diseñar medicamentos de precisión de moléculas pequeñas que se dirijan al ARN transcrito a partir de la expansión repetida, o r(G4C2).^Exp, que causa toxicidad a través de una variedad de mecanismos.

Estos compuestos se probarán en varios modelos de enfermedades preclínicas para comprender y optimizar su potencial terapéutico. Además, estas pequeñas moléculas que mejoran la C9ALS/FTD al inactivar r(G4C2)^Exp podría proporcionar medicamentos con plomo que puedan administrarse a los tejidos afectados por enfermedades, sin requerir su administración directa al sistema nervioso central. Por lo tanto, estos estudios podrían reducir la carga que supone para las personas que viven con ELA/DFT y para los proveedores la administración de dichos medicamentos.

Detección de moléculas pequeñas para identificar inhibidores selectivos de biocondensados aberrantes de TDP-43 en un modelo relevante para la enfermedad
(Merck & Co., University of Pennsylvania, University of Pittsburgh)

Los datos emergentes proporcionan evidencia de que la propensión de TDP-43 a someterse a una separación de fases líquido-líquido (LLPS) desempeña un papel importante en la agregación patológica de TDP-43, lo que contribuye a la patogénesis de la ELA y la FTD.

Los laboratorios Donnelly y Shorter demostraron recientemente que el TDP-43 con deficiencia de ARN sufre LLPS aberrantes. Desarrollaron dos sistemas modelo, incluido un modelo celular que emplea una construcción optogenética de TDP-43, para inducir inclusiones citoplasmáticas de TDP-43 de forma selectiva bajo el control espaciotemporal de la luz.

Demostraron con éxito que el tratamiento con oligonucleótidos compuestos de secuencias diana de TDP-43 previene las inclusiones y rescata la neurotoxicidad en estos sistemas modelo.

Este proyecto colaborativo ejecutará una selección enfocada de moléculas pequeñas utilizando una combinación de ensayos basados en proteínas y en células. La identificación de inhibidores selectivos de la transición de fase aberrante de TDP-43 en el citoplasma podría representar una nueva estrategia terapéutica tanto para la ELA como para la FTD.

Oligonucleótidos antisentido para restaurar la expresión de Stathmin 2 de longitud completa en ELA esporádica
(QurAlis, Universidad de Harvard, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts)

Esta colaboración está diseñada para proporcionar herramientas, reactivos y posibles terapias dirigidas a la restauración de la expresión de Stathmin 2 frente a la mala localización de TDP-43.

Se sabe desde hace mucho tiempo que aproximadamente 95% de todos los individuos con ELA demuestran una localización errónea de la proteína de unión al ADN TAR (TDP-43). Trabajos anteriores que utilizan modelos que inducen una expresión muy exagerada de TDP-43 indican que puede haber una toxicidad por ganancia de función debido al evento de mala localización. Es decir, niveles elevados de TDP-43 en el citoplasma de una célula pueden provocar la muerte celular. Más recientemente, se demostró que la mala localización de TDP-43 también tiene una toxicidad por pérdida de función.

La pérdida de TDP-43 del núcleo anula su función normal, lo que provoca un empalme incorrecto de varias proteínas. El mayor cambio se produce en el empalme y la expresión de Stathmin 2. Stathmin 2 se expresa altamente en las neuronas motoras y es necesaria para el mantenimiento y la salud axonal normal. La presencia de Stathmin-2 alterada puede ser un indicador de la patología TDP-43 que ocurre en aproximadamente la mitad de todos los individuos con FTD y en la mayoría de los individuos con ELA. La Stathmin-2 truncada podría actuar potencialmente como un biomarcador sustituto, reflejando la patología del TDP-43 y posiblemente como una medida de la efectividad de los tratamientos dirigidos al TDP-43.

Esta colaboración está diseñada para lograr tres objetivos: 1) desarrollar un modelo de roedor humanizado que pueda usarse para ayudar en el descubrimiento de fármacos; 2) proporcionar compuestos de herramientas y posibles fármacos candidatos; y 3) proporcionar un ensayo de biomarcadores que pueda usarse para determinar si los compuestos funcionan como se desea en personas con ELA/FTD.

Poly(GR) and poly(GA) as biomarkers and therapeutic targets in C9ORF72-ALS/FTD
(Biogen, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan)

C9ORF72 gene mutations, the most common genetic cause of ALS and FTD, result in the production of five different dipeptide repeat (DPR) proteins. DPRs appear to play a central role in ALS/FTD pathogenesis, and animal models expressing them exhibit many hallmarks of human disease.

Studies have indicated that reducing the levels of these proteins in experimental systems can alleviate disease-related phenotypes, suggesting that interventions targeting the selective reduction of DPRs may represent promising therapeutic strategies. But it remains to be determined whether DPRs can serve as biomarkers for diagnosis or target-engagement. To address these critical questions, this consortium will work together to: (1) Measure select DPRs in tissue samples from C9ORF72 mutation carriers, as well as C9ORF72 patient-derived experimental cellular models; and (2) Identify potential therapeutic leads that effectively reduce the level and/or protect against DPR toxicity in animal and cellular models of C9ALS/FTD.