Partners i FTD Care, vintern 2022
Ladda ner hela numret (pdf)

Frontotemporal degeneration (FTD) är en grupp av störningar som orsakas av degenerering av hjärnans frontal- och/eller temporallober, vilket leder till progressiva förändringar i beteende, personlighet, språk och/eller rörelse. FTD-störningarna uppstår när specifika proteiner ackumuleras och klumpar ihop sig i en persons nervceller. Tre sådana proteiner har identifierats: tau, TDP-43 och FUS. Ansamlingen av något av dessa proteiner i neuronerna stör hjärncellernas funktion och livslängd, vilket så småningom leder till symtomen på FTD.

Vad orsakar FTD?
För de flesta personer med FTD sker ackumuleringen av tau-, TDP-43- eller FUS-protein i deras neuroner av okända anledningar. Dessa individer har ingen familjehistoria av FTD; deras tillstånd uppstår som en slumpmässig chans, eller sporadisk, händelse.

Sporadiska fall av FTD har en multifaktoriell etiologi (vilket innebär att de orsakas av en kombination av flera olika faktorer). Dessa faktorer har ännu inte fastställts tydligt, men inkluderar sannolikt åldrande, livsstil/miljö och känslighetsgener som gör oss mer (eller mindre) sårbara för att utveckla sporadisk FTD under vår livstid. Ingen av dessa faktorer kommer att orsaka FTD på egen hand, men deras komplexa interaktioner resulterar på något sätt i onormal ackumulering av tau-, TDP-43- eller FUS-protein i hjärncellerna. Exakt hur eller varför detta händer fortsätter att studeras.

Upp till 40% av personer med FTD kommer att rapportera en familjehistoria av FTD eller andra neurologiska tillstånd som amyotrofisk lateralskleros (ALS) eller Parkinsons sjukdom. Dessa fall av FTD beskrivs som familjär.

I vissa familjer misstänks dessa kluster av FTD eller andra neurologiska störningar ha en multifaktoriell etiologi, och de ses hos flera släktingar på grund av betydande delning av underliggande genetiska mottaglighet och/eller livsstilsfaktorer. I dessa familjer överförs FTD inte direkt från en generation till nästa, men nära släktingar till drabbade individer kan ha en ökad chans att utveckla FTD, jämfört med den allmänna befolkningen.

I andra familjer, att ha flera fall av FTD eller andra neurologiska störningar representerar en rent genetiskt eller ärftligt, form av familjär FTD. I dessa familjer har personer med FTD onormal ackumulering av TDP-43, tau eller FUS-protein i sina hjärnceller på grund av en variant i en enda orsakande gen som direkt kan överföras från en generation till nästa. Alla kända rent genetiska former av familjär FTD är autosomalt dominanta, vilket innebär att om en individ har en FTD-orsakande genvariant kommer var och en av deras barn att ha en 50% chans att ärva den.

Även om de flesta individer med rent genetiska former av FTD kommer att ha en familjehistoria av FTD och/eller annan neurologisk störning, berättar familjehistoria inte alltid hela historien. De genvarianter som orsakar rent genetiska former av FTD har variabelt uttryck; samma variant kan orsaka ett brett spektrum av symtom och debutålder, även i samma familj. Dessutom har några av dessa FTD-genvarianter minskad penetrans, vilket innebär att en individ kan bära varianten men leva hela sitt liv utan att utveckla FTD eller ett relaterat tillstånd. Forskare har hittat en liten andel av familjär FTD-genvarianter hos personer med till synes sporadisk FTD (dvs. ingen familjehistoria av FTD eller annan neurologisk sjukdom).

Mer än ett dussin orsakande familjära FTD-gener har identifierats. Varianter i tre av dessa gener (C9orf72, GRN, och KARTA) förklara majoriteten av rent genetiska FTD-fall. Varianter i de andra generna (inklusive VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, och TIA1) är mer sällsynta, med några som identifieras i endast en handfull familjer runt om i världen. Forskare räknar med att ytterligare orsakande familjära FTD-gener kommer att identifieras i framtiden.

Vanliga familjära FTD-gener inkluderar:

• C9orf72 – FTD-orsakande C9orf72 varianter består av en del av den genetiska koden som upprepas om och om igen, vilket skapar en utökad version av C9orf72 gen. Denna expansion stör genens normala funktion, vilket leder till en kaskad av händelser som resulterar i onormal ackumulering av TDP-43-protein i hjärncellerna, tillsammans med ett annat protein som kallas GA-dipeptid. Aktuell forskning tyder på att kombinationen av TDP-43 och GA-dipeptidprotein endast finns hos individer med C9orf72 utbyggnader. C9orf72 expansioner är kända för att orsaka både FTD och ALS. Vissa C9orf72 Expansionsbärare kan också förekomma med psykiatrisk sjukdom som schizofreni eller bipolär sjukdom.
• GRN (Progranulin) – Den GRN genen ger instruktioner för att göra progranulin, ett protein som är involverat i cellöverlevnad och reglering av inflammation. FTD-orsakande varianter i GRN leda till minskade progranulinnivåer. Av skäl som förblir oklara resulterar minskade nivåer av progranulin i onormal ackumulering av TDP-43-protein i hjärnceller. Individer med GRN varianter utvecklar oftast FTD-symtom, men vissa individer har parkinsonism.
• KARTA (Mikrotubuli-associerat protein tau) – Den KARTA genen ger instruktioner för att göra tau-proteinet, som spelar en roll vid montering och stabilisering av neuroner. Varianter i KARTA resultera i en onormal form av tau, som kan ackumuleras i hjärncellerna. Individer med KARTA varianter utvecklar oftast FTD-symtom, men vissa individer har parkinsonism.

Genetisk testning för FTD
Genetisk testning för familjär FTD är tillgänglig vid flera kliniska genetiklaboratorier i USA och Europa. Testet måste beställas av en läkare och involverar analys av de kända orsakande familje-FTD-gener med hjälp av ett DNA-prov från blod-, saliv- eller kindceller.

Genetisk testning börjar helst med en familjemedlem som har en FTD-diagnos. Ett positivt resultat – vilket innebär att en genvariant identifieras – skulle bekräfta att de har en rent genetisk form av FTD, och att vart och ett av deras barn och syskon har en 50% chans att bära samma variant. Dessa första gradens släktingar skulle sedan kunna genomgå prediktiva genetiska tester.

Ett negativt resultat kan ge en viss försäkran om att en individs FTD är multifaktoriell. Det skulle dock inte utesluta möjligheten att de har en rent genetisk form av familjär FTD orsakad av en variant i en gen som ännu inte har upptäckts. I det här scenariot är prediktiv genetisk testning inte tillgänglig för familjemedlemmar.

Att bestämma sig för att göra genetiska tester kan vara svårt. Varje familj som fattar detta beslut kommer att ha unika motiv, perspektiv och värderingar. Testning bör endast slutföras efter noggrant övervägande av alla testbegränsningar och implikationer, inklusive medicinska, sociala, psykologiska och försäkringskonsekvenser. Genetisk rådgivning före testning rekommenderas för att säkerställa att individer och familjer som överväger genetisk testning är informerade och stöds under beslutsprocessen och därefter.

Se även:

• Körs det i familjen?: The Genetics of FTD
• Att ge stöd till dem som överväger genetiska tester: vägledning för vårdpersonal
• Ur en vårdgivares perspektiv: Att bestämma sig för att lära sig sin genetiska status
• Vad du ska veta innan du beställer genetisk testning
• Vad man ska göra åt ... Beslutet att lära sig sin genetiska FTD-status
• Ladda ner hela numret (pdf)