Partner von FTD Care, Winter 2022
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Frontotemporale Degeneration (FTD) ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch die Degeneration der Frontal- und/oder Temporallappen des Gehirns verursacht werden und fortschreitende Veränderungen des Verhaltens, der Persönlichkeit, der Sprache und/oder der Bewegung mit sich bringen. Die FTD-Erkrankungen treten auf, wenn sich bestimmte Proteine in den Neuronen einer Person ansammeln und verklumpen. Drei solcher Proteine wurden identifiziert: Tau, TDP-43 und FUS. Die Ansammlung eines dieser Proteine in den Neuronen beeinträchtigt die Funktion und Langlebigkeit der Gehirnzellen und führt schließlich zu den Symptomen von FTD.

Was verursacht FTD?
Bei den meisten Menschen mit FTD geschieht die Ansammlung von Tau, TDP-43 oder FUS-Protein in ihren Neuronen aus unbekannten Gründen. Diese Personen haben keine Familiengeschichte von FTD; ihr Zustand tritt zufällig ein, oder sporadisch, Veranstaltung.

Sporadische Fälle von FTD haben eine multifaktorielle Ätiologie (was bedeutet, dass sie durch eine Kombination mehrerer verschiedener Faktoren verursacht werden). Diese Faktoren müssen noch eindeutig bestimmt werden, umfassen aber wahrscheinlich Alterung, Lebensstil/Umwelt und Anfälligkeitsgene, die uns mehr (oder weniger) anfällig für die Entwicklung einer sporadischen FTD in unserem Leben machen. Keiner dieser Faktoren verursacht allein FTD, aber ihre komplexen Wechselwirkungen führen irgendwie zu einer abnormalen Ansammlung von Tau, TDP-43 oder FUS-Protein in den Gehirnzellen. Wie oder warum dies genau geschieht, wird noch untersucht.

Bis zu 40% der Menschen mit FTD berichten über eine Familienanamnese von FTD oder anderen neurologischen Erkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder Parkinson-Krankheit. Diese Fälle von FTD werden beschrieben als familiär.

In manchen Familien wird vermutet, dass diese Häufungen von FTD oder anderen neurologischen Störungen eine multifaktorielle Ätiologie haben, und sie treten bei mehreren Verwandten auf, da die zugrunde liegende genetische Anfälligkeit und/oder Lebensstilfaktoren signifikant gemeinsam sind. In diesen Familien wird FTD nicht direkt von einer Generation zur nächsten weitergegeben, aber die nahen Verwandten der betroffenen Personen können im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko haben, FTD zu entwickeln.

In anderen Familien stellt das Vorhandensein mehrerer Fälle von FTD oder anderen neurologischen Störungen eine reine Krankheit dar genetisch oder vererbt, Form der familiären FTD. In diesen Familien haben Personen mit FTD eine abnormale TDP-43-, Tau- oder FUS-Proteinanhäufung in ihren Gehirnzellen aufgrund einer Variante in einem einzelnen verursachenden Gen, das direkt von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden kann. Alle bekannten rein genetischen Formen der familiären FTD sind autosomal dominant, was bedeutet, dass, wenn eine Person eine FTD-verursachende Genvariante hat, jedes ihrer Kinder eine 50%-Chance hat, sie zu erben.

Obwohl die meisten Personen mit rein genetischen Formen von FTD eine Familiengeschichte von FTD und/oder anderen neurologischen Störungen haben, erzählt die Familiengeschichte nicht immer die ganze Geschichte. Die Genvarianten, die rein genetische Formen der FTD verursachen, haben variabler Ausdruck; Dieselbe Variante kann ein breites Spektrum an Symptomen und Auftretensaltern verursachen, selbst in derselben Familie. Darüber hinaus weisen einige dieser FTD-Genvarianten auf reduzierte Penetranz, was bedeutet, dass eine Person die Variante tragen kann, aber ihr ganzes Leben leben kann, ohne FTD oder eine verwandte Erkrankung zu entwickeln. Forscher haben einen kleinen Prozentsatz familiärer FTD-Genvarianten bei Menschen mit offensichtlich sporadischer FTD gefunden (dh ohne FTD oder andere neurologische Erkrankungen in der Familienanamnese).

Mehr als ein Dutzend ursächliche familiäre FTD-Gene wurden identifiziert. Varianten in drei dieser Gene (C9orf72, GRÜN, und KARTE) erklären die Mehrheit der rein genetischen FTD-Fälle. Varianten in den anderen Genen (einschließlich VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, und TIA1) sind seltener, wobei einige nur in einer Handvoll Familien auf der ganzen Welt identifiziert werden. Die Forscher gehen davon aus, dass in Zukunft weitere verursachende familiäre FTD-Gene identifiziert werden.

Gemeinsame familiäre FTD-Gene umfassen:

• C9orf72 – FTD-verursachend C9orf72 Varianten bestehen aus einem Abschnitt des genetischen Codes, der immer wieder wiederholt wird, wodurch eine erweiterte Version des entsteht C9orf72 Gen. Diese Expansion unterbricht die normale Funktion des Gens und führt zu einer Kaskade von Ereignissen, die zu einer abnormalen Akkumulation des TDP-43-Proteins in den Gehirnzellen führen, zusammen mit einem anderen Protein namens GA-Dipeptid. Aktuelle Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Kombination von TDP-43 und GA-Dipeptidprotein nur bei Personen mit gefunden wird C9orf72 Erweiterungen. C9orf72 Es ist bekannt, dass Expansionen sowohl FTD als auch ALS verursachen. Etwas C9orf72 Expansionsträger können auch an psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie oder bipolarer Störung leiden.
• GRÜN (Progranulin) - Das GRÜN Gen liefert Anweisungen für die Herstellung von Progranulin, einem Protein, das am Zellüberleben und an der Regulation von Entzündungen beteiligt ist. FTD-verursachende Varianten in GRÜN zu reduzierten Progranulinspiegeln führen. Aus noch unklaren Gründen führt ein verringerter Progranulinspiegel zu einer abnormalen Akkumulation des TDP-43-Proteins in Gehirnzellen. Personen mit GRÜN Varianten entwickeln am häufigsten FTD-Symptome, aber einige Personen leiden unter Parkinsonismus.
• KARTE (Mikrotubuli-assoziiertes Protein Tau) - Das KARTE Das Gen liefert Anweisungen für die Herstellung des Tau-Proteins, das eine Rolle beim Zusammenbau und der Stabilisierung von Neuronen spielt. Varianten ein KARTE zu einer abnormalen Form von Tau führen, die sich in den Gehirnzellen ansammeln kann. Personen mit KARTE Varianten entwickeln am häufigsten FTD-Symptome, aber einige Personen leiden unter Parkinsonismus.

Gentests für FTD
Gentests für familiäre FTD sind in mehreren klinischen Genetiklabors in den USA und Europa verfügbar. Der Test muss von einem Arzt angeordnet werden und umfasst die Analyse der bekannten verursachenden familiären FTD-Gene anhand einer DNA-Probe aus Blut, Speichel oder Wangenzellen.

Gentests beginnen idealerweise mit einem Familienmitglied, das eine FTD-Diagnose hat. Ein positives Ergebnis – was bedeutet, dass eine Genvariante identifiziert wurde – würde bestätigen, dass sie eine rein genetische Form von FTD haben und dass jedes ihrer Kinder und Geschwister eine 50%-Chance hat, dieselbe Variante zu tragen. Diese Verwandten ersten Grades könnten sich dann einem prädiktiven Gentest unterziehen.

Ein negatives Ergebnis kann eine gewisse Gewissheit geben, dass die FTD einer Person multifaktoriell ist. Es würde jedoch die Möglichkeit nicht ausschließen, dass sie eine rein genetische Form der familiären FTD haben, die durch eine Variante in einem noch zu entdeckenden Gen verursacht wird. In diesem Szenario stehen Familienmitgliedern keine prädiktiven Gentests zur Verfügung.

Die Entscheidung für einen Gentest kann schwierig sein. Jede Familie, die diese Entscheidung trifft, wird einzigartige Motivationen, Perspektiven und Werte haben. Der Test sollte nur nach sorgfältiger Abwägung aller Testbeschränkungen und -implikationen, einschließlich medizinischer, sozialer, psychologischer und versicherungstechnischer Konsequenzen, abgeschlossen werden. Eine genetische Beratung vor dem Test wird empfohlen, um sicherzustellen, dass Einzelpersonen und Familien, die einen Gentest in Betracht ziehen, während des Entscheidungsprozesses und darüber hinaus informiert und unterstützt werden.

Siehe auch:

• Liegt es in der Familie?: Die Genetik von FTD
• Unterstützung für diejenigen, die Gentests in Erwägung ziehen: Anleitung für Angehörige der Gesundheitsberufe
• Aus der Perspektive einer Pflegekraft: Entscheidung, den genetischen Status zu erfahren
• Was Sie wissen sollten, bevor Sie Gentests bestellen
• Was tun gegen … die Entscheidung, den genetischen FTD-Status zu erfahren
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